Identifikation af parametre i rapId-proGression undergruppepatienter med moderat aortastenose (ENIGMAS)

1. Hvorfor denne undersøgelse? 1.1. Betydningen og sværhedsgraden af ​​det problem, der skal løses. Aortastenose er den hyppigst forekommende klapsygdom Ifølge ESC-retningslinjerne fra 2007 (1) er moderat aortastenose (AS) defineret som klapareal 1,0-1,5 cm² (0,6 cm²/m² til 0,9 cm²/m² kropsoverfladeareal (BSA)) eller middel aortagradient på 30-50 mmHg i nærvær af normale strømningsforhold. Vi ved allerede, hvordan man behandler patienter med svær AS, symptomatisk eller ej. Tværtimod er der hos patienter med moderat AS ikke en klar aftale om, hvad der skal gøres for at reducere overdødeligheden (detaljeret nedenfor). Hvorfor dør disse patienter, og hvad kan vi gøre for at reducere dødeligheden? 1.2. Originaliteten af ​​den foreslåede løsning og hensigtsmæssigheden af ​​målene. Der er allerede nogle progressionsfaktorer i alle spektrum af AS, som er blevet fremhævet (diskuteret nedenfor), og som kan påvirke dødeligheden i denne patientundergruppe, men ingen af ​​undersøgelserne henvender sig udelukkende til moderat AS. De fleste af disse undersøgelser har store begrænsninger, er ikke prospektive, og selvom nogle er det, dækker de fulgte parametre ikke de komplette kardiologiske undersøgelsesværktøjer (ingen 3D venstre ventrikel (LV) ejektionsfraktion (EF), ingen belastning, ingen magnetisk resonans billeddannelse (MRI) osv.). Som i enhver større sygdom er masser af undersøgelser, der inkluderer moderat AS, modstridende om samme sag (se progression af AS). Vi sigter mod at identificere alle kliniske, biologiske, ekko- og imagistiske parametre, der disponerer for øgede progressionsrater i et prospektivt randomiseret forsøg, som KUN vil omfatte patienter med moderat AS, med de undersøgelsesværktøjer, der blev leveret i 2012. Når disse parametre er fundet, kan medicinsk og interventionel behandling implementeres for at reducere dødeligheden.

   Men først nogle data om overlevelse og død i moderat AS. Jeg vil gerne starte med at parafrasere en af ​​de mest passionerede forskere inden for aortastenose, C. Otto (2): "selv mild sygdom er vigtig" (der naturligvis refererer til udfaldet af patienter med mild AS). Tilsvarende har personer med moderat AS/aorta sklerose, uden at nævne moderat til svær AS (3), en øget dødsrate sammenlignet med en aldersvarende rask befolkning. Samme forfatter rapporterede i 1999 resultaterne af en prospektiv undersøgelse (4) med en opfølgning (FU) efter 5 år, og hun observerede en hjertedødsrate på 6,1 % i den almindelige befolkning (normale aortaklapper), 10,1 % hos patienter med aorta sklerose og 19,6 % hos patienter med AS. I 2004 blev Rosenhek et al. (5) fandt en hjertedødsrate på 8,7 % i en befolkning med en gennemsnitsalder på 67 år, med moderat AS ved den indledende undersøgelse. Selvom den største undersøgelse (6), der evaluerede medicinsk behandling i moderat AS rapporterede en hjertedødsrate på 6,0 % (svarende til den almindelige befolkning), anser vi denne undersøgelse for ikke veltalende, fordi der var en superudvalgt befolkning tilmeldt (etterforskere udelukkede den mest vigtige progressionsfaktorer for AS: eksklusionskriterier omfattede historie med koronararteriesygdom (CAD), slagtilfælde og diabetes mellitus (DM)).

2. Forsøg med patienter med moderat AS. I denne præsentation vil vi ikke gennemgå eller diskutere udfald af svær AS, men KUN udfald af patienter med MODERAT AS.

   Det første trin i vores forskning var identifikation af alle undersøgelser, der involverede moderat AS. Vi observerede, at der er få undersøgelser, der KUN omfattede patienter med moderat AS. Derimod inkluderede det store flertal af undersøgelser moderat AS blandt alle spektrum af AS-patienter (sklerose, mild, moderat, svær alene eller kombineret). Det er grunden til, at vi kategoriserede alle tidligere undersøgelser vedrørende moderat AS efter baseline-inklusionskriterierne. Vi fandt 4 hovedgrupper af tilmeldte patienter, som vi gennemgik og diskuterede nedenfor: patienter med mild til moderat AS (tabel 1) (5-10), patienter med moderat AS (tabel 2) (11-12), patienter med mild, moderat AS og svær AS (Tabel 3)(13-20) og patienter med moderat til svær AS (Tabel 4)(21-27).

   Selvom alle væsentlige data vedrørende moderat AS let kan læses i tabellerne (patientkarakteristika, progression af moderat AS, resultater, overlevelse, begrænsninger og konklusioner), og selvom progressionsfaktorer er opsummeret nedenfor, er resultaterne af stor betydning for nogle ekkoundersøgelser, der for nylig er offentliggjort, som jeg kort vil diskutere. Monin et al. indrullerede 107 patienter med baseline peak velocity (PV) på 3,5 til 4,4 m/s (26), konkluderede han, at kvindelig køn, PV og hjernen natriuretisk peptid (BNP) ved baseline var korreleret med AS-progression og udviklede en score for bedst at stratificere resultaterne hos disse patienter (se tabel 4 for begrænsninger). Marechaux et al. (27) inkluderede 135 patienter med mindst moderat AS (53 % havde svær AS) med normal stresstest ved baseline. Øget progression var til stede hos dem med hvilemiddelgradient (MG) >35 mmHg og træningsinduceret stigning i MG >20 mmHg (se tabel 4 for begrænsninger). To undersøgelser forsøgte at afklare stammens rolle i AS. Et af undersøgelserne viste, at belastningen gradvist aftog, efterhånden som sværhedsgraden af ​​AS stiger, og at global longitudinal strain (GLS) kan være nyttig til at vurdere subtile ændringer i LV-funktionen hos patienter med mild, moderat og svær AS (17). I den anden undersøgelse, Ng et al. (19) fandt, at longitudinelle, radiale og periferiske belastninger og belastningshastigheder (SR) forværres med progression af aortaklapsygdomme. Vigtige begrænsninger for begge undersøgelser findes i tabel 3.

3. Progression af AS. Der er stor variation i AS-progression. Progressionshastigheder (for PV) begynder fra 0,15±0,01 m/s/å i population uden kardiovaskulære risikofaktorer (6) og stigning til 0,34±0,42 m/s/år hos patienter med CAD, når 0,45±0,38 m/s/å hos patienter med kardiovaskulære hændelser (5).

   Høje progressorer er dem, der har mindst én unormal parameter af følgende: ekkokardiografiparametre: baseline PV (3, 12, 5, 10, 16, 20, 26), baseline peak gradient (24), middel gradient (3), hastighed af stigning i PV (3, 20), moderat til svær aortaklapforkalkning ved ekko (5, 12), LV hypertrofi (27), hvilende MG >35 mmHg (27), træningsinduceret stigning i MG >20 mmHg (27) ), E-hastighed (16), bikuspidal aortaklap (16); kliniske prædiktorer: CAD (5, 21), alder (>80 år-8, 12, 18, 20, >64 år-21, >65 år-27), diabetes (14, 27), metabolisk syndrom (MS) (24) ), dialyse (28, 29), øget BMI (7), funktionel status (3), rygehistorie (7, 30), systolisk blodtryk (SBP) (18, 30), mandligt køn (24, 30), kvindelig køn (26); og biologiske parametre: parathyreoideahormon (PTH) niveau (18), BNP ved baseline (26), højt lipoprotein (a) (Lp(a)) og low density lipoprotein (LDL) kolesterolniveauer (30).

   Ingen indflydelse på AS-progression var behandling med simvastatin og ezetimib (6), elprenon (25) eller rosuvastatin (9) og statiner (14).

   Langsommere progression blev observeret efter osteoporose (11) og bisphosphonatbehandling (15), men studierne var enten for små, retrospektive (11, 15) eller partiske (11). Geografiske forskelle er tydelige i to artikler, som viser, at koreanske patienter udvikler sig langsommere end den vestlige befolkning (12, 16).

   Data vedrørende C-reaktivt proteins rolle i AS-progression er kontroversielle (10, 13).

   Vi diskuterede ikke de gamle undersøgelser eller små serier af patienter med AS, nogle i æraen med hjertekateteriseringer (31-36), nogle i de tidlige ekko-årtier (37-41). Deres evne til at behandle dette emne var begrænset af et retrospektivt design i de fleste tilfælde, potentiel selektionsbias, begrænsede kliniske, funktionelle eller træningsdata, tilgængeligheden af ​​kun to datapunkter pr. patient, mangel på faktorer, der forudsiger hastigheden af ​​hæmodynamisk progression og klinisk resultat.

4. Forekomst af AS. Degenerativ aortaklapsygdom udvikler sig langsomt fra aorta-sklerose til aortastenose. Aortasklerose og stenose findes hos henholdsvis omkring 29 % og 2-9 % hos voksne over 65 år (4). Hos 5.201 forsøgspersoner > 65 år var aortaklapsklerose til stede hos 26 % og AS i 2 % af hele undersøgelseskohorten; hos personer >75 år var sklerose til stede hos 37 % og stenose hos 2,6 % (30). Forekomsten af ​​kritisk AS var 2,9 % i gruppen 75 til 86 år i en anden undersøgelse (42). I et observationsstudie (43), som omfattede 953 forsøgspersoner (i alderen 25-74 år), var den samlede prævalens af degenerativ aortaklapsygdom (defineret som tilstedeværelsen af ​​klapsklerose, forkalkning eller fortykkelse ved ekkokardiografisk undersøgelse) 28 %. Forekomsten af ​​degenerativ aortaklapsygdom fordelt på aldersgrupper var følgende: 7 % (35-44 år), 19 % (45-54), 30 % (55-64), 38 % (65-74) og 64 % ( 75-84). Der var ingen signifikante forskelle mellem mænd og kvinder.

Kliniske faktorer forbundet med AS ligner dem, der er forbundet med CAD (3, 44). Selvom flere små ikke-randomiserede studier (45, 46-49) antydede en gavnlig effekt af statiner, fandt tre prospektive randomiserede studier ingen effekt af lipidsænkende behandling på progressionen af ​​aortaklapstenose.(6, 10, 50).