Identyfikacja parametrów w podgrupie chorych z umiarkowanym zwężeniem zastawki aortalnej z szybką progresją (ENIGMAS)

1. Dlaczego to badanie? 1.1. Znaczenie i trudność rozwiązania problemu. Zwężenie aorty jest najczęściej spotykaną chorobą zastawkową Zgodnie z wytycznymi ESC z 2007 r. (1) umiarkowane zwężenie aorty (AS) definiuje się jako powierzchnię zastawki 1,0-1,5 cm² (od 0,6 cm²/m² do 0,9 cm²/m² powierzchni ciała (BSA)) lub średni gradient aorty 30-50 mmHg w obecności normalnych warunków przepływu. Wiemy już, jak leczyć pacjentów z ciężkim ZA, objawowym lub nie. Wręcz przeciwnie, u pacjentów z umiarkowanym AS nie ma jasnej zgody co do tego, co zrobić, aby zmniejszyć nadmierną śmiertelność (szczegóły poniżej). Dlaczego ci pacjenci umierają i co możemy zrobić, aby zmniejszyć śmiertelność? 1.2. Oryginalność proponowanego rozwiązania i trafność celów. Istnieją już pewne czynniki progresji we wszystkich spektrum AS, które zostały wyróżnione (omówione poniżej) i które mogą wpływać na śmiertelność w tej podgrupie pacjentów, ale żadne z badań nie dotyczy wyłącznie umiarkowanej AS. Większość z tych badań ma poważne ograniczenia i nie jest prospektywna, a nawet jeśli niektóre są, parametry, którymi się kierujemy, nie obejmują kompletnych narzędzi badań kardiologicznych (brak trójwymiarowej frakcji wyrzutowej lewej komory (LV), brak obciążenia, brak rezonansu magnetycznego) obrazowanie (MRI) itp.). Jak w przypadku każdej poważnej choroby, wiele badań, które obejmują umiarkowany AS, jest sprzecznych w tej samej kwestii (patrz progresja AS). Naszym celem jest zidentyfikowanie wszystkich parametrów klinicznych, biologicznych, echokardiograficznych i obrazowych, które predysponują do zwiększonego odsetka progresji w prospektywnym randomizowanym badaniu, które obejmie TYLKO pacjentów z umiarkowaną AS, przy użyciu narzędzi badawczych dostarczonych w 2012 roku. Po znalezieniu tych parametrów można wdrożyć leczenie medyczne i interwencyjne w celu zmniejszenia śmiertelności.

   Ale najpierw trochę danych na temat przeżycia i śmierci w umiarkowanym AS. Zacznę od parafrazy jednego z najbardziej zapalonych badaczy zwężenia zastawki aortalnej, C. Otto (2): „nawet łagodna choroba jest ważna” (odnosząc się oczywiście do wyników leczenia pacjentów z łagodną AS). Podobnie osoby z umiarkowanym AS/stwardnieniem aorty, nie wspominając nawet o umiarkowanym lub ciężkim AS (3), mają zwiększoną śmiertelność w porównaniu ze zdrową populacją w tym samym wieku. Ta sama autorka przedstawiła w 1999 roku wyniki badania prospektywnego (4) z obserwacją (FU) po 5 latach i zaobserwowała śmiertelność sercową na poziomie 6,1% w populacji ogólnej (prawidłowe zastawki aortalne), 10,1% u pacjentów z stwardnienia aorty i 19,6% u pacjentów z ZA. W 2004 Rosenhek i in. (5) stwierdzili śmiertelność sercową na poziomie 8,7% w populacji o średnim wieku 67 lat, z umiarkowanym AS w badaniu wstępnym. Chociaż największe badanie (6) oceniające leczenie zachowawcze w umiarkowanej AS wykazało śmiertelność sercową na poziomie 6,0% (podobnie jak w populacji ogólnej), uważamy, że to badanie nie jest wymowne, ponieważ włączono do niego bardzo wyselekcjonowaną populację (badacze wykluczyli najbardziej ważne czynniki progresji AS: kryteria wykluczenia obejmowały historię choroby wieńcowej (CAD), udar i cukrzycę (DM)).

2. Badania z udziałem pacjentów z umiarkowanym AS. W tej prezentacji nie będziemy przeglądać ani omawiać wyników leczenia ciężkiego AS, ale TYLKO wyniki pacjentów z UMIARKOWANYM AS.

   Pierwszym krokiem w naszych badaniach była identyfikacja wszystkich badań obejmujących umiarkowaną AS. Zaobserwowaliśmy, że istnieje niewiele badań obejmujących TYLKO pacjentów z umiarkowanym AS. Wręcz przeciwnie, znaczna większość badań obejmowała umiarkowane AS wśród wszystkich pacjentów z AS (stwardnienie rozsiane, łagodne, umiarkowane, ciężkie – samodzielnie lub łącznie). Z tego powodu skategoryzowaliśmy wszystkie poprzednie badania dotyczące umiarkowanego AS według wyjściowych kryteriów włączenia. Znaleźliśmy 4 główne grupy włączonych pacjentów, które przejrzeliśmy i omówiliśmy poniżej: pacjenci z łagodną do umiarkowanej AS (Tabela 1) (5-10), pacjenci z umiarkowanym AS (Tabela 2) (11-12), pacjenci z łagodną, ​​umiarkowaną i ciężkiej AS (Tabela 3)(13-20) oraz pacjentów z AS umiarkowaną do ciężkiej (Tabela 4)(21-27).

   Mimo że wszystkie istotne dane dotyczące umiarkowanej AS można łatwo odczytać w tabelach (charakterystyka pacjenta, progresja umiarkowanej AS, wyniki, przeżycie, ograniczenia i wnioski) i chociaż poniżej podsumowano czynniki progresji, ogromne znaczenie mają wyniki niedawno opublikowane badania echa, które chciałbym pokrótce omówić. Monina i in. włączył 107 pacjentów z początkową prędkością szczytową (PV) od 3,5 do 4,4 m/s (26), doszedł do wniosku, że płeć żeńska, PV i mózgowy peptyd natriuretyczny (BNP) na początku badania były skorelowane z progresją AS i opracował punktację w celu najlepszego rozwarstwienia wyników u tych pacjentów (ograniczenia podano w Tabeli 4). Marechaux i in. (27) obejmowało 135 pacjentów z co najmniej umiarkowanym AS (53% miało ciężki AS), z normalnym testem wysiłkowym na początku badania. Większą progresję obserwowano u osób ze średnim gradientem spoczynkowym (MG) >35 mmHg i wywołanym wysiłkiem fizycznym wzrostem MG >20 mmHg (ograniczenia podano w Tabeli 4). W dwóch badaniach próbowano wyjaśnić rolę napięcia w ZA. W jednym z badań wykazano, że wraz ze wzrostem ciężkości AS napięcie stopniowo zmniejsza się, a globalne odkształcenie podłużne (GLS) może być przydatne do oceny subtelnych zmian w funkcji LV u pacjentów z łagodną, ​​umiarkowaną i ciężką AS (17). W drugim badaniu Ng i in. (19) stwierdzili, że odkształcenie podłużne, promieniowe i obwodowe oraz szybkość odkształcenia (SR) pogarszają się wraz z postępem choroby zastawki aortalnej. Istotne ograniczenia obu badań przedstawiono w tabeli 3.

3. Progresja ZA. Istnieje duża zmienność progresji AS. Współczynniki progresji (dla PV) zaczynają się od 0,15 ± 0,01 m/s/r w populacji bez czynników ryzyka sercowo-naczyniowego (6) i wzrasta do 0,34±0,42 m/s/r u pacjentów z CAD, osiągając 0,45±0,38 m/s/r u pacjentów z incydentami sercowo-naczyniowymi (5).

   Osoby z wysokim stopniem progresji to osoby z co najmniej jednym nieprawidłowym parametrem spośród następujących: parametry echokardiograficzne: wyjściowa PV (3, 12, 5, 10, 16, 20, 26), początkowy gradient szczytowy (24), średni gradient (3), częstość wzrost PV (3, 20), umiarkowane do ciężkiego zwapnienie zastawki aortalnej w badaniu echokardiograficznym (5, 12), przerost LV (27), spoczynkowe MG >35 mmHg (27), wywołany wysiłkiem fizycznym wzrost MG >20 mmHg (27 ), prędkość E (16), dwupłatkowa zastawka aortalna (16); predyktory kliniczne: CAD (5, 21), wiek (>80 lat-8, 12, 18, 20, >64 lat-21, >65 lat-27), cukrzyca (14, 27), zespół metaboliczny (SM) (24 ), dializy (28, 29), zwiększone BMI (7), stan funkcjonalny (3), palenie tytoniu w wywiadzie (7, 30), ciśnienie skurczowe (SBP) (18, 30), płeć męska (24, 30), płeć żeńska (26); oraz parametry biologiczne: poziom parathormonu (PTH) (18), BNP na początku badania (26), wysoki poziom cholesterolu lipoprotein (a) (Lp(a)) i lipoprotein o małej gęstości (LDL) (30).

   Na progresję ZZSK nie miało wpływu leczenie symwastatyną i ezetymibem (6), elprenonem (25), rozuwastatyną (9) i statynami (14).

   Wolniejszy postęp obserwowano po osteoporozie (11) i leczeniu bisfosfonianami (15), ale badania były albo zbyt małe, retrospektywne (11, 15) albo stronnicze (11). Różnice geograficzne są widoczne w dwóch artykułach, w których wykazano, że pacjenci koreańscy postępują wolniej niż w populacji zachodniej (12, 16).

   Dane dotyczące roli białka C-reaktywnego w progresji AS są kontrowersyjne (10, 13).

   Nie omawialiśmy starych badań ani małych serii pacjentów z ZA, niektórych w erze cewnikowania serca (31-36), niektórych we wczesnych dekadach echokardiografii (37-41). Ich zdolność do zajęcia się tym tematem była w większości przypadków ograniczona retrospektywnym projektem, potencjalnym błędem selekcji, ograniczonymi danymi klinicznymi, funkcjonalnymi lub wysiłkowymi, dostępnością tylko dwóch punktów danych na pacjenta, brakiem czynników, które przewidują szybkość progresji hemodynamicznej i wynik kliniczny.

4. Częstość występowania AS. Choroba zwyrodnieniowa zastawki aortalnej ewoluuje powoli od stwardnienia aorty do zwężenia zastawki aortalnej. Stwardnienie i zwężenie zastawki aortalnej stwierdza się odpowiednio u około 29% i 2-9% osób dorosłych w wieku powyżej 65 lat (4). U 5201 osób > 65 lat stwardnienie zastawki aortalnej występowało u 26%, a AS u 2% całej badanej kohorty; u osób >75. roku życia stwardnienie występowało u 37%, a zwężenie u 2,6% (30). W innym badaniu częstość występowania krytycznego AS wyniosła 2,9% w grupie w wieku od 75 do 86 lat (42). W badaniu obserwacyjnym (43), do którego włączono 953 osoby (w wieku od 25 do 74 lat), ogólna częstość występowania choroby zwyrodnieniowej zastawki aortalnej (definiowanej jako obecność stwardnienia zastawkowego, zwapnień lub zgrubień w badaniu echokardiograficznym) wynosiła 28%. Częstość występowania choroby zwyrodnieniowej zastawki aortalnej w grupach wiekowych była następująca: 7% (35-44 lata), 19% (45-54), 30% (55-64), 38% (65-74) i 64% ( 75-84). Nie było znaczących różnic między mężczyznami i kobietami.

Czynniki kliniczne związane z ZA są podobne do tych związanych z CAD (3, 44). Mimo że kilka małych, nierandomizowanych badań (45, 46-49) sugerowało korzystny wpływ statyn, w trzech prospektywnych badaniach z randomizacją nie stwierdzono żadnego wpływu terapii hipolipemizującej na progresję zwężenia zastawki aortalnej.(6, 10, 50).