Identificação de Parâmetros em Pacientes do Subgrupo de Progressão Rápida com Estenose Aórtica Moderada (ENIGMAS)

1. Por que este estudo? 1.1. Significado e dificuldade do problema que está sendo abordado. A estenose aórtica é a doença valvular mais encontrada De acordo com as diretrizes da ESC de 2007 (1), a estenose aórtica (EA) moderada é definida como área valvular de 1,0-1,5 cm² (0,6 cm²/m² a 0,9 cm²/m² de área de superfície corporal (ASC)) ou gradiente aórtico médio de 30-50 mmHg na presença de condições de fluxo normal. Já sabemos como tratar pacientes com EA grave, sintomáticos ou não. Pelo contrário, em pacientes com EA moderada não há um acordo claro sobre o que fazer para reduzir o excesso de mortalidade (detalhado abaixo). Por que esses pacientes morrem e o que podemos fazer para reduzir as taxas de mortalidade? 1.2. Originalidade da solução proposta e adequação dos objetivos. Já existem alguns fatores de progressão em todo o espectro da EA que foram destacados (discutidos abaixo) e que poderiam influenciar a mortalidade neste subgrupo de pacientes, mas nenhum dos estudos aborda exclusivamente a EA moderada. A maioria desses estudos tem grandes limitações, não são prospectivos e, mesmo que alguns sejam, os parâmetros seguidos não cobrem as ferramentas de investigação cardiológica completas (sem fração de ejeção (FE) 3D do ventrículo esquerdo (VE), sem tensão, sem ressonância magnética imagiologia (MRI), etc.). Como em qualquer doença grave, muitos estudos que incluem EA moderada são contraditórios sobre o mesmo assunto (consulte a progressão da EA). Nosso objetivo é identificar todos os parâmetros clínicos, biológicos, ecográficos e imagiológicos que predispõem a taxas de progressão aumentadas em um estudo prospectivo randomizado que incluirá APENAS pacientes com EA moderada, com as ferramentas de investigação fornecidas em 2012. Uma vez encontrados esses parâmetros, o tratamento médico e intervencionista pode ser implementado para diminuir as taxas de mortalidade.

   Mas primeiro, alguns dados sobre sobrevivência e morte na EA moderada. Gostaria de começar parafraseando um dos pesquisadores mais apaixonados no campo da estenose aórtica, C. Otto (2): "mesmo a doença leve é ​​importante" (referindo-se, é claro, aos resultados de pacientes com EA leve). Da mesma forma, pessoas com EA moderada/esclerose aórtica, sem mencionar EA moderada a grave (3) têm uma taxa de mortalidade aumentada em comparação com a população saudável da mesma idade. A mesma autora relatou em 1999 os resultados de um estudo prospectivo (4) com seguimento (FU) em 5 anos e observou uma taxa de mortalidade cardíaca de 6,1% na população geral (válvulas aórticas normais), 10,1% em pacientes com esclerose aórtica e 19,6% em pacientes com EA. Em 2004, Rosenhek et al. (5) encontraram uma taxa de morte cardíaca de 8,7% em uma população com idade média de 67 anos, com EA moderada no exame inicial. Embora o maior estudo (6) avaliando o tratamento médico na EA moderada tenha relatado uma taxa de morte cardíaca de 6,0% (semelhante à população em geral), consideramos este estudo não eloqüente porque havia uma população superselecionada inscrita (os investigadores descartaram a maioria importantes fatores de progressão da EA: os critérios de exclusão incluíram história de doença arterial coronariana (DAC), acidente vascular cerebral e diabetes mellitus (DM)).

2. Ensaios envolvendo pacientes com EA moderada. Nesta apresentação, não revisaremos ou discutiremos os resultados da EA grave, mas APENAS os resultados de pacientes com EA MODERADA.

   O primeiro passo em nossa pesquisa foi a identificação de todos os estudos envolvendo EA moderada. Observamos que são poucos os estudos que incluíram APENAS pacientes com EA moderada. Ao contrário, a grande maioria dos estudos incluiu EA moderada entre todos os espectros de pacientes com EA (esclerose, leve, moderada, grave isolada ou combinada). É por isso que categorizamos todos os estudos anteriores sobre EA moderada pelos critérios de inclusão da linha de base. Encontramos 4 grupos principais de pacientes inscritos que revisamos e discutimos abaixo: pacientes com EA leve a moderada (Tabela 1) (5-10), pacientes com EA moderada (Tabela 2)(11-12), pacientes com EA leve, moderada e EA grave (Tabela 3)(13-20) e pacientes com EA moderada a grave (Tabela 4)(21-27).

   Embora todos os dados essenciais sobre a EA moderada possam ser facilmente lidos nas tabelas (características dos pacientes, evolução da EA moderada, resultados, sobrevida, limitações e conclusões) e mesmo que os fatores de progressão sejam resumidos abaixo, de grande importância são os resultados da alguns estudos de eco publicados recentemente sobre os quais gostaria de discutir brevemente. Monin et ai. recrutou 107 pacientes com pico de velocidade (PV) basal de 3,5 a 4,4 m/s (26), ele concluiu que sexo feminino, PV e peptídeo natriurético cerebral (BNP) no basal estavam correlacionados com a progressão da EA e desenvolveu uma pontuação para melhor estratificar os resultados nesses pacientes (ver Tabela 4 para limitações). Marechaux et al. (27) incluíram 135 pacientes com pelo menos EA moderada (53% com EA grave), com teste de estresse normal no início do estudo. Progressão aumentada estava presente naqueles com gradiente médio em repouso (MG) > 35 mmHg e aumento induzido por exercício em MG > 20 mmHg (consulte a Tabela 4 para limitações). Dois estudos tentaram esclarecer o papel do strain na EA. Um dos estudos mostrou que a tensão diminuiu gradualmente à medida que a gravidade da EA aumenta e que a tensão longitudinal global (GLS) pode ser útil para avaliar mudanças sutis na função do VE em pacientes com EA leve, moderada e grave (17). No segundo estudo, Ng et al. (19) observaram que o strain longitudinal, radial e circunferencial e o strain rate (SR) pioram com a progressão da valvopatia aórtica. Limitações importantes de ambos os estudos são encontradas na Tabela 3.

3. Progressão da AS. Existe uma ampla variabilidade na progressão da EA. As taxas de progressão (para o PV) começam em 0,15±0,01 m/s/ano na população sem fatores de risco cardiovascular (6) e aumentar para 0,34±0,42 m/s/ano em pacientes com DAC, chegando a 0,45±0,38 m/s/ano em pacientes com eventos cardiovasculares (5).

   Progressores altos são aqueles que têm pelo menos um parâmetro anormal dos seguintes: parâmetros ecocardiográficos: VP basal (3, 12, 5, 10, 16, 20, 26), gradiente de pico basal (24), gradiente médio (3), taxa de aumento de PV (3, 20), calcificação moderada a grave da válvula aórtica no eco (5, 12), hipertrofia de VE (27), MG em repouso > 35 mmHg (27), aumento de MG induzido por exercício > 20 mmHg (27 ), velocidade E (16), válvula aórtica bicúspide (16); preditores clínicos: DAC (5, 21), idade (>80 anos-8, 12, 18, 20, >64 anos-21, >65anos-27), diabetes (14, 27), síndrome metabólica (SM) (24 ), diálise (28, 29), aumento do IMC (7), estado funcional (3), história de tabagismo (7, 30), pressão arterial sistólica (PAS) (18, 30), sexo masculino (24, 30), sexo feminino (26); e parâmetros biológicos: nível de paratormônio (PTH) (18), BNP basal (26), níveis elevados de colesterol de lipoproteína (a) (Lp(a)) e de lipoproteína de baixa densidade (LDL) (30).

   Nenhuma influência na progressão da EA foi o tratamento com sinvastatina e ezetimiba (6), elprenona (25) ou rosuvastatina (9) e estatinas (14).

   Progressão mais lenta foi observada após osteoporose (11) e tratamento com bisfosfonatos (15), mas os estudos foram muito pequenos, retrospectivos (11, 15) ou tendenciosos (11). As diferenças geográficas são evidentes em dois artigos que mostram que os pacientes coreanos progridem mais lentamente do que a população ocidental (12, 16).

   Dados sobre o papel da proteína C-reativa na progressão da EA são controversos (10, 13).

   Não discutimos os estudos antigos ou pequenas séries de pacientes com EA, alguns na era dos cateterismos cardíacos (31-36), alguns nas primeiras décadas de eco (37-41). Sua capacidade de abordar esse assunto foi limitada por um projeto retrospectivo na maioria dos casos, possível viés de seleção, dados clínicos, funcionais ou de exercícios limitados, disponibilidade de apenas dois pontos de dados por paciente, falta de fatores que preveem a taxa de progressão hemodinâmica e resultado clínico.

4. Incidência de SA. A doença degenerativa da válvula aórtica evolui lentamente de esclerose aórtica para estenose aórtica. A esclerose e a estenose aórtica são encontradas em cerca de 29% e 2-9%, respectivamente, em adultos com mais de 65 anos (4). Em 5.201 indivíduos > 65 anos, a esclerose da válvula aórtica estava presente em 26% e EA em 2% de toda a coorte do estudo; em indivíduos com mais de 75 anos de idade, a esclerose estava presente em 37% e a estenose em 2,6% (30). A prevalência de EA crítica foi de 2,9% no grupo de 75 a 86 anos em outro estudo (42). Em um estudo observacional (43) que envolveu 953 indivíduos (com idades entre 25 e 74 anos), a prevalência geral de doença degenerativa da valva aórtica (definida como a presença de esclerose valvular, calcificação ou espessamento no exame ecocardiográfico) foi de 28%. A prevalência de doença valvar aórtica degenerativa por faixas etárias foi a seguinte: 7% (35-44 anos), 19% (45-54), 30% (55-64), 38% (65-74) e 64% ( 75-84). Não houve diferenças significativas entre homens e mulheres.

Os fatores clínicos associados à EA são semelhantes aos associados à DAC (3, 44). Embora vários pequenos estudos não randomizados (45, 46-49) sugiram um efeito benéfico das estatinas, três estudos prospectivos randomizados não encontraram nenhum efeito da terapia hipolipemiante na progressão da estenose da válvula aórtica.(6, 10, 50).