Identification des paramètres chez les patients du sous-groupe rapId-proGression présentant une sténose aortique modérée (ENIGMAS)

1. Pourquoi cette étude ? 1.1. Importance et difficulté du problème traité. La sténose aortique est la maladie valvulaire la plus rencontrée Selon les directives 2007 de l'ESC (1), la sténose aortique modérée (SA) est définie comme une surface valvulaire de 1,0 à 1,5 cm² (0,6 cm²/m² à 0,9 cm²/m² de surface corporelle (BSA)) ou gradient aortique moyen de 30 à 50 mmHg en présence de conditions de débit normales. Nous savons déjà comment traiter les patients atteints de SA sévère, symptomatique ou non. Au contraire, chez les patients atteints de SA modérée, il n'y a pas d'accord clair sur ce qu'il faut faire pour réduire la surmortalité (détaillé ci-dessous). Pourquoi ces patients meurent-ils et que pouvons-nous faire pour réduire les taux de mortalité ? 1.2. Originalité de la solution proposée et pertinence des objectifs. Il existe déjà des facteurs de progression dans tous les spectres de SA qui ont été mis en évidence (discutés ci-dessous) et qui pourraient influencer la mortalité dans ce sous-groupe de patients, mais aucune des études ne s'adresse exclusivement à la SA modérée. La majorité de ces études ont des limitations majeures, ne sont pas prospectives, et même si certaines le sont, les paramètres suivis ne couvrent pas l'ensemble des outils d'investigation cardiologiques (pas de fraction d'éjection (FE) ventriculaire gauche (VG) 3D, pas de déformation, pas de résonance magnétique imagerie (IRM…)). Comme dans toute maladie majeure, de nombreuses études incluant une SA modérée sont contradictoires sur le même sujet (voir évolution de la SA). Nous visons à identifier tous les paramètres cliniques, biologiques, échographiques et imagistiques qui prédisposent à des taux de progression accrus dans un essai prospectif randomisé qui inclura UNIQUEMENT des patients atteints de SA modérée, avec les outils de recherche fournis en 2012. Une fois ces paramètres trouvés, un traitement médical et interventionnel pourrait être mis en place pour diminuer les taux de mortalité.

   Mais d'abord, quelques données sur la survie et la mort dans la SA modérée. Je voudrais commencer par paraphraser l'un des chercheurs les plus passionnés dans le domaine de la sténose aortique, C. Otto (2) : "même une maladie bénigne est importante" (en référence bien sûr aux résultats des patients atteints de SA légère). De même, les personnes atteintes de SA modérée ou de sclérose aortique, sans même mentionner la SA modérée à sévère (3), ont un taux de mortalité accru par rapport à la population en bonne santé du même âge. Le même auteur a rapporté en 1999 les résultats d'une étude prospective (4) avec un suivi (FU) à 5 ans et elle a observé un taux de mortalité cardiaque de 6,1 % dans la population générale (valves aortiques normales), 10,1 % chez les patients avec sclérose aortique et 19,6 % chez les patients atteints de SA. En 2004 Rosenhek et al. (5) retrouvaient un taux de mortalité cardiaque de 8,7 % dans une population d'âge moyen de 67 ans, avec une SA modérée à l'examen initial. Même si la plus grande étude (6) évaluant le traitement médical de la SA modérée a rapporté un taux de mortalité cardiaque de 6,0 % (similaire à la population générale), nous considérons que cette étude n'est pas éloquente car il y avait une population super-sélectionnée enrôlée (les investigateurs ont exclu le plus importants facteurs de progression de la SA : les critères d'exclusion comprenaient des antécédents de maladie coronarienne (CAD), d'accident vasculaire cérébral et de diabète sucré (DM)).

2. Essais impliquant des patients atteints de SA modérée. Dans cette présentation, nous n'examinerons ni ne discuterons des résultats de la SA sévère, mais UNIQUEMENT des résultats des patients atteints de SA MODÉRÉE.

   La première étape de notre recherche a été l'identification de toutes les études impliquant une SA modérée. Nous avons observé qu'il existe peu d'études qui incluaient UNIQUEMENT des patients atteints de SA modérée. À l'opposé, la grande majorité des études incluaient une SA modérée parmi tous les spectres de patients atteints de SA (sclérose, légère, modérée, sévère - seule ou combinée). C'est pourquoi nous avons classé toutes les études précédentes concernant la SA modérée selon les critères d'inclusion de base. Nous avons identifié 4 grands groupes de patients inscrits que nous avons examinés et discutés ci-dessous : les patients atteints de SA légère à modérée (Tableau 1) (5-10), les patients atteints de SA modérée (Tableau 2)(11-12), les patients atteints de SA légère à modérée. et la SA sévère (tableau 3)(13-20) et les patients atteints de SA modérée à sévère (tableau 4)(21-27).

   Même si toutes les données essentielles concernant la SA modérée peuvent être facilement lues dans les tableaux (caractéristiques des patients, progression de la SA modérée, résultats, survie, limites et conclusions) et même si les facteurs de progression sont résumés ci-dessous, les résultats de quelques études d'écho récemment publiées sur lesquelles je voudrais brièvement discuter. Monin et al. a recruté 107 patients avec une vitesse de pointe (PV) de base de 3,5 à 4,4 m/s (26), il a conclu que le sexe féminin, la PV et le peptide natriurétique cérébral (BNP) au départ étaient corrélés avec la progression de la SA et a développé un score pour mieux stratifier les résultats chez ces patients (voir le tableau 4 pour les limitations). Maréchaux et al. (27) ont inclus 135 patients avec une SA au moins modérée (53 % avaient une SA sévère), avec une épreuve d'effort normale au départ. Une progression accrue était présente chez les personnes ayant un gradient moyen (MG) au repos > 35 mmHg et une augmentation induite par l'exercice du MG > 20 mmHg (voir le tableau 4 pour les limites). Deux études ont tenté de clarifier le rôle de la souche dans la SA. L'une des études a montré que la contrainte diminuait progressivement à mesure que la gravité de la SA augmentait et que la contrainte longitudinale globale (GLS) pourrait être utile pour évaluer les changements subtils de la fonction VG chez les patients atteints de SA légère, modérée et sévère (17). Dans la deuxième étude, Ng et al. (19) ont constaté que la déformation longitudinale, radiale et circonférentielle et le taux de déformation (SR) se détériorent avec la progression de la maladie de la valve aortique. Les limites importantes des deux études sont présentées dans le tableau 3.

3. Progression de la SA. Il existe une grande variabilité dans la progression de la SA. Les taux de progression (pour le PV) commencent à partir de 0,15 ± 0,01 m/s/an dans la population sans facteur de risque cardiovasculaire (6) et augmentation à 0,34±0,42 m/s/an chez les patients atteints de coronaropathie, atteignant 0,45 ± 0,38 m/s/y chez les patients présentant des événements cardiovasculaires (5).

   Les progresseurs élevés sont ceux qui présentent au moins un paramètre anormal parmi les suivants : paramètres d'échocardiographie : PV de base (3, 12, 5, 10, 16, 20, 26), gradient maximal de base (24), gradient moyen (3), taux d'augmentation de la PV (3, 20), calcification modérée à sévère de la valve aortique à l'écho (5, 12), hypertrophie du VG (27), MG au repos> 35 mmHg (27), augmentation de la MG induite par l'exercice> 20 mmHg (27 ), vitesse E (16), valve aortique bicuspide (16) ; prédicteurs cliniques : CAD (5, 21), âge (>80 ans-8, 12, 18, 20, >64 ans-21, >65 ans-27), diabète (14, 27), syndrome métabolique (SEP) (24 ), dialyse (28, 29), augmentation de l'IMC (7), état fonctionnel (3), antécédents de tabagisme (7, 30), tension artérielle systolique (PAS) (18, 30), sexe masculin (24, 30), sexe féminin (26); et paramètres biologiques : taux d'hormone parathyroïdienne (PTH) (18), BNP à l'inclusion (26), taux élevés de lipoprotéines (a) (Lp(a)) et de cholestérol à lipoprotéines de basse densité (LDL) (30).

   Le traitement par simvastatine et ézétimibe (6), elprénone (25) ou rosuvastatine (9) et statines (14) n'a eu aucune influence sur la progression de la SA.

   Une progression plus lente a été observée après l'ostéoporose (11) et le traitement aux bisphosphonates (15), mais les études étaient soit trop petites, rétrospectives (11, 15) ou biaisées (11). Les différences géographiques sont évidentes dans deux articles qui montrent que les patients coréens progressent plus lentement que la population occidentale (12, 16).

   Les données concernant le rôle de la protéine C-réactive dans la progression de la SA sont controversées (10, 13).

   Nous n'avons pas abordé les études anciennes ou les petites séries de patients atteints de SA, certaines à l'époque des cathétérismes cardiaques (31-36), d'autres dans les premières décennies d'écho (37-41). Leur capacité à aborder ce sujet était limitée par une conception rétrospective dans la plupart des cas, un biais de sélection potentiel, des données cliniques, fonctionnelles ou d'exercice limitées, la disponibilité de seulement deux points de données par patient, le manque de facteurs qui prédisent le taux de progression hémodynamique et résultat clinique.

4. Incidence de la SA. La valvulopathie aortique dégénérative évolue lentement de la sclérose aortique à la sténose aortique. La sclérose et la sténose aortiques sont retrouvées chez environ 29% et 2-9% respectivement chez les adultes de plus de 65 ans (4). Chez 5 201 sujets > 65 ans, une sclérose valvulaire aortique était présente chez 26 % et une SA chez 2 % de l'ensemble de la cohorte de l'étude ; chez les sujets > 75 ans, une sclérose était présente chez 37 % et une sténose chez 2,6 % (30). La prévalence de la SA critique était de 2,9 % dans le groupe des 75 à 86 ans dans une autre étude (42). Dans une étude observationnelle (43) portant sur 953 sujets (âgés de 25 à 74 ans), la prévalence globale de la valvulopathie aortique dégénérative (définie comme la présence d'une sclérose valvulaire, d'une calcification ou d'un épaississement à l'examen échocardiographique) était de 28 %. La prévalence de la valvulopathie aortique dégénérative par groupes d'âge était la suivante : 7 % (35-44 ans), 19 % (45-54), 30 % (55-64), 38 % (65-74) et 64 % ( 75-84). Il n'y avait pas de différences significatives entre les hommes et les femmes.

Les facteurs cliniques associés à la SA sont similaires à ceux associés à la coronaropathie (3, 44). Même si plusieurs petites études non randomisées (45, 46-49) ont suggéré un effet bénéfique des statines, trois études prospectives randomisées n'ont trouvé aucun effet du traitement hypolipémiant sur la progression de la sténose valvulaire aortique.(6, 10, 50).