Identifizierung von Parametern bei Patienten der Untergruppe mit rascher Progression und mittelschwerer Aortenstenose (ENIGMAS)

1. Warum diese Studie? 1.1. Bedeutung und Schwierigkeit des behandelten Problems. Aortenstenose ist die am häufigsten vorkommende Herzklappenerkrankung Gemäß den ESC-Leitlinien von 2007 (1) ist eine mittelschwere Aortenstenose (AS) definiert als eine Klappenfläche von 1,0–1,5 cm² (0,6 cm²/m² bis 0,9 cm²/m² Körperoberfläche (KOF)) oder mittlerer Aortengradient von 30–50 mmHg bei normalen Flussbedingungen. Wir wissen bereits, wie man Patienten mit schwerer AS behandelt, ob symptomatisch oder nicht. Im Gegensatz dazu gibt es bei Patienten mit mittelschwerer AS keine klare Einigung darüber, was zu tun ist, um die Übersterblichkeit zu reduzieren (siehe unten). Warum sterben diese Patienten und was können wir tun, um die Sterblichkeitsrate zu senken? 1.2. Originalität der vorgeschlagenen Lösung und Angemessenheit der Ziele. Es gibt bereits einige Progressionsfaktoren in allen Spektren von AS, die hervorgehoben wurden (siehe unten) und die die Sterblichkeit in dieser Patientenuntergruppe beeinflussen könnten, aber keine der Studien befasst sich ausschließlich mit mittelschwerer AS. Die meisten dieser Studien weisen erhebliche Einschränkungen auf, sind nicht prospektiv, und selbst wenn es einige gibt, decken die verfolgten Parameter nicht alle kardiologischen Untersuchungsinstrumente ab (keine linksventrikuläre (LV) 3D-Ejektionsfraktion (EF), keine Belastung, keine Magnetresonanz Bildgebung (MRT) usw.). Wie bei jeder schweren Krankheit sind viele Studien, die eine mittelschwere AS einbeziehen, in derselben Frage widersprüchlich (siehe Fortschreiten der AS). Unser Ziel ist es, alle klinischen, biologischen, Echo- und bildgebenden Parameter zu identifizieren, die für erhöhte Progressionsraten in einer prospektiven randomisierten Studie prädisponieren, die NUR Patienten mit mittelschwerer AS umfassen wird, mit den 2012 bereitgestellten Untersuchungsinstrumenten. Sobald diese Parameter gefunden sind, könnte eine medizinische und interventionelle Behandlung durchgeführt werden, um die Sterblichkeitsraten zu senken.

   Aber zuerst einige Daten über Überleben und Tod bei mittelschwerer AS. Ich möchte damit beginnen, einen der leidenschaftlichsten Forscher auf dem Gebiet der Aortenstenose, C. Otto (2), zu paraphrasieren: „Auch eine leichte Erkrankung ist wichtig“ (natürlich unter Bezugnahme auf die Ergebnisse von Patienten mit leichter AS). In ähnlicher Weise haben Menschen mit mittelschwerer AS/Aortensklerose, ganz zu schweigen von mittelschwerer bis schwerer AS (3), eine erhöhte Sterblichkeitsrate im Vergleich zu gleichaltrigen gesunden Bevölkerungsgruppen. Dieselbe Autorin berichtete 1999 über die Ergebnisse einer prospektiven Studie (4) mit einem Follow-up (FU) nach 5 Jahren und sie beobachtete eine Herztodrate von 6,1 % in der Allgemeinbevölkerung (normale Aortenklappen), 10,1 % bei Patienten mit Aortensklerose und 19,6 % bei Patienten mit AS. 2004 haben Rosenhek et al. (5) fanden eine Herztodrate von 8,7 % in einer Population mit einem Durchschnittsalter von 67 Jahren und mäßiger AS bei der Erstuntersuchung. Obwohl die größte Studie (6), die die medizinische Behandlung bei mittelschwerer AS bewertete, eine Herztodrate von 6,0 % (ähnlich wie in der Allgemeinbevölkerung) berichtete, halten wir diese Studie für nicht aussagekräftig, da eine superselektierte Population eingeschlossen war (die Ermittler schlossen die meisten aus wichtige Progressionsfaktoren von AS: Ausschlusskriterien waren koronare Herzkrankheit (KHK), Schlaganfall und Diabetes mellitus (DM) in der Anamnese).

2. Studien mit Patienten mit mittelschwerer AS. In dieser Präsentation werden wir die Ergebnisse schwerer AS nicht überprüfen oder diskutieren, sondern NUR die Ergebnisse von Patienten mit MÄSSIGER AS.

   Der erste Schritt unserer Forschung war die Identifizierung aller Studien mit mittelschwerer AS. Wir haben festgestellt, dass es nur wenige Studien gibt, die NUR Patienten mit mittelschwerer AS einschlossen. Im Gegensatz dazu umfasste die große Mehrheit der Studien mittelschwere AS unter allen Spektrum von AS-Patienten (Sklerose, leicht, mittelschwer, schwer – allein oder kombiniert). Aus diesem Grund kategorisierten wir alle früheren Studien zu mittelschwerer AS nach den Basiseinschlusskriterien. Wir haben 4 Hauptgruppen von eingeschlossenen Patienten gefunden, die wir unten überprüft und diskutiert haben: Patienten mit leichter bis mittelschwerer AS (Tabelle 1) (5-10), Patienten mit mittelschwerer AS (Tabelle 2) (11-12), Patienten mit leichter, mittelschwerer und schwerer AS (Tabelle 3)(13-20) und Patienten mit mittelschwerer bis schwerer AS (Tabelle 4)(21-27).

   Auch wenn alle wesentlichen Daten zur mittelschweren AS in den Tabellen leicht ablesbar sind (Patientencharakteristika, Verlauf der mittelschweren AS, Outcomes, Überleben, Limitationen und Schlussfolgerungen) und auch wenn im Folgenden Progressionsfaktoren zusammengefasst sind, sind die Ergebnisse von großer Bedeutung einige kürzlich veröffentlichte Echostudien, auf die ich kurz eingehen möchte. Monin et al. rekrutierte 107 Patienten mit einer Ausgangsspitzengeschwindigkeit (PV) von 3,5 bis 4,4 m/s (26), kam er zu dem Schluss, dass weibliches Geschlecht, PV und natriuretisches Peptid (BNP) des Gehirns zu Studienbeginn mit der AS-Progression korrelierten, und entwickelte einen Score, um die Ergebnisse am besten zu stratifizieren bei diesen Patienten (siehe Tabelle 4 für Einschränkungen). Marechauxet al. (27) schlossen 135 Patienten mit mindestens mittelschwerer AS (53 % hatten schwere AS) mit normalem Belastungstest zu Studienbeginn ein. Eine verstärkte Progression war bei Patienten mit einem mittleren Ruhegradienten (MG) > 35 mmHg und einem belastungsinduzierten Anstieg des MG > 20 mmHg vorhanden (siehe Tabelle 4 für Einschränkungen). Zwei Studien versuchten, die Rolle der Belastung bei AS zu klären. Eine der Studien zeigte, dass die Belastung mit zunehmendem Schweregrad der AS allmählich abnahm und dass die globale Längsbelastung (GLS) nützlich sein könnte, um geringfügige Veränderungen der LV-Funktion bei Patienten mit leichter, mittelschwerer und schwerer AS zu beurteilen (17). In der zweiten Studie untersuchten Ng et al. (19) fanden heraus, dass sich die Längs-, Radial- und Umfangsdehnung und die Dehnungsrate (SR) mit dem Fortschreiten der Aortenklappenerkrankung verschlechtern. Wichtige Einschränkungen beider Studien finden sich in Tabelle 3.

3. Fortschreiten der AS. Es gibt eine große Variabilität in der AS-Progression. Progressionsraten (für den PV) beginnen bei 0,15 ± 0,01 m/s/y in der Bevölkerung ohne kardiovaskuläre Risikofaktoren (6) und Anstieg auf 0,34±0,42 m/s/y bei Patienten mit CAD und erreichte 0,45 ± 0,38 m/s/y bei Patienten mit kardiovaskulären Ereignissen (5).

   Hochprogressoren sind diejenigen, die mindestens einen der folgenden anormalen Parameter aufweisen: Echokardiographieparameter: Basislinien-PV (3, 12, 5, 10, 16, 20, 26), Basislinien-Spitzengradient (24), mittlerer Gradient (3), Frequenz Anstieg des PV (3, 20), mäßige bis schwere Aortenklappenverkalkung im Echo (5, 12), LV-Hypertrophie (27), Ruhe-MG > 35 mmHg (27), belastungsinduzierter Anstieg des MG > 20 mmHg (27 ), E-Geschwindigkeit (16), zweispitzige Aortenklappe (16); klinische Prädiktoren: CAD (5, 21), Alter (> 80 Jahre – 8, 12, 18, 20, > 64 Jahre – 21, > 65 Jahre – 27), Diabetes (14, 27), Metabolisches Syndrom (MS) (24 ), Dialyse (28, 29), erhöhter BMI (7), Funktionsstatus (3), Rauchen in der Vorgeschichte (7, 30), systolischer Blutdruck (SBP) (18, 30), männliches Geschlecht (24, 30), weibliches Geschlecht (26); und biologische Parameter: Parathormon (PTH)-Spiegel (18), BNP zu Studienbeginn (26), hohe Lipoprotein (a) (Lp(a))- und Low Density Lipoprotein (LDL)-Cholesterinspiegel (30).

   Keinen Einfluss auf die AS-Progression hatten Behandlungen mit Simvastatin und Ezetimib (6), Elprenon (25) oder Rosuvastatin (9) und Statinen (14).

   Nach Osteoporose (11) und Bisphosphonatbehandlung (15) wurde eine langsamere Progression beobachtet, aber die Studien waren entweder zu klein, retrospektiv (11, 15) oder voreingenommen (11). Geografische Unterschiede werden in zwei Studien deutlich, die zeigen, dass koreanische Patienten langsamer Fortschritte machen als die westliche Bevölkerung (12, 16).

   Daten zur Rolle des C-reaktiven Proteins bei der AS-Progression sind umstritten (10, 13).

   Wir haben die alten Studien oder kleinen Serien von Patienten mit AS, einige in der Ära der Herzkatheterisierungen (31-36), einige in den frühen Echo-Jahrzehnten (37-41), nicht diskutiert. Ihre Fähigkeit, dieses Thema anzusprechen, war in den meisten Fällen durch ein retrospektives Design, potenzielle Selektionsverzerrungen, begrenzte klinische, funktionelle oder Trainingsdaten, die Verfügbarkeit von nur zwei Datenpunkten pro Patient, das Fehlen von Faktoren, die die Rate der hämodynamischen Progression vorhersagen, und begrenzt klinisches Ergebnis.

4. Auftreten von AS. Die degenerative Aortenklappenerkrankung entwickelt sich langsam von Aortensklerose zu Aortenstenose. Aortensklerose und -stenose finden sich bei etwa 29 % bzw. 2–9 % bei Erwachsenen über 65 Jahren (4). Bei 5.201 Probanden > 65 Jahre lag Aortenklappensklerose bei 26 % und AS bei 2 % der gesamten Studienkohorte vor; bei Personen über 75 Jahren lag bei 37 % eine Sklerose und bei 2,6 % eine Stenose vor (30). Die Prävalenz kritischer AS lag in einer anderen Studie bei 2,9 % in der Gruppe der 75- bis 86-Jährigen (42). In einer Beobachtungsstudie (43), an der 953 Probanden (im Alter von 25-74 Jahren) teilnahmen, betrug die Gesamtprävalenz degenerativer Aortenklappenerkrankungen (definiert als Vorhandensein von Klappensklerose, Verkalkung oder Verdickung bei der echokardiographischen Untersuchung) 28 %. Die Prävalenz der degenerativen Aortenklappenerkrankung nach Altersgruppen war wie folgt: 7 % (35–44 Jahre), 19 % (45–54), 30 % (55–64), 38 % (65–74) und 64 % ( 75-84). Es gab keine signifikanten Unterschiede zwischen Männern und Frauen.

Klinische Faktoren, die mit AS assoziiert sind, ähneln denen, die mit CAD assoziiert sind (3, 44). Obwohl mehrere kleine nicht-randomisierte Studien (45, 46-49) auf eine vorteilhafte Wirkung von Statinen hindeuteten, fanden drei prospektive randomisierte Studien keine Wirkung einer lipidsenkenden Therapie auf das Fortschreiten der Aortenklappenstenose.(6, 10, 50).