小児の機能性腹痛および慢性便秘の治療におけるラクトバチルス・ロイテリ

パート I. 子供の機能性腹痛の治療におけるラクトバチルス・ロイテリ

1. 序章

   プロバイオティクスは、人間の宿主に有益な健康効果を与える生きた微生物と定義されています。 それらの有益な効果は、腸内病原体に対する耐性の促進、小腸細菌の異常増殖の防止、および免疫系の調節に基づいています。 最も一般的に使用されるプロバイオティクスは、ラクトバチルス属またはビフィズス菌属の細菌です。 Escherichia、Enterococcus、Bacillus などの他の非病原性属、および非病原性酵母 Saccharomyces boulardii などの非細菌性生物も研究されています。

   プロバイオティクス製剤は、1 回の投与あたり一定の最小数のコロニー形成単位 (CFU) を含まなければなりません (4)。 治療および予防試験で使用される用量はさまざまです。 1.000.000 から 1.000.000.000 の毎日の摂取量 CFU は、治療目的で報告されている最小値です。 急性感染性下痢の治療および抗生物質関連下痢の予防におけるプロバイオティクスの有益な効果に関する研究の数が増えています。 機能性消化管障害の治療におけるプロバイオティクスの役割は、まだ議論の余地があります。

   反復性または慢性の腹痛は、学齢期の子供の 10 ～ 15% に影響します。 機能性腹痛 (FAP) は、少なくとも 2 か月間、少なくとも 1 回または弱い頻度で時折または継続的に起こる腹痛と定義されます。ほとんどの場合、痛みは臍の周りにあり、食事とは関係ありません. 内臓過敏症は痛みの病因に一定の役割を果たしますが、FAP はおそらく複雑な障害です。 過敏性腸症候群は、1) 排便後の緩和、2) 排便回数の変化、または 3) 便の硬さの変化のうちの 2 つの基準に (少なくとも 25% の時間で) 関連する腹痛または不快感として定義されます。

   この障害の病因は複雑で、心理社会的要因、運動障害、内臓過敏症の相互作用が含まれます。 治療の可能性は、ペパーミントオイル、セロトニン再取り込み阻害剤、三環系抗うつ剤です。 過敏性腸症候群の小児および成人におけるプロバイオティクスのプラスの効果を確認する研究はありますが、FAP におけるプロバイオティクスの効果に関する明確な証拠はありません。 含まれる研究と患者の数も、最終的な結論を導き出すには比較的少ない.

   したがって、この研究の目的は、Lactobacillus reuteri が子供の機能性腹痛の治療に有益な役割を果たすかどうかを調査することです。

2. 調査対象母集団

   すべての小児患者は、ザグレブ小児病院、大学病院「セストレ ミロスドニツェ」の小児科で、機能性腹痛 (年齢 4 ～ 18 歳) のために小児胃腸科医に紹介されました。

   彼らの症状は、子供の機能性胃腸障害のRome III基準と、痛みの視覚アナログスケール（Wong-Baker顔の痛み評価スケール）を使用して評価されます。

3. 介入

   両親がインフォームドコンセントに署名した機能性腹痛を持つすべての子供;プロバイオティクスまたはプラセボのいずれかを 3 か月間受け取ります。

   無作為化二重盲検試験の一部として、患者は 1 つのグループ (A または B) に無作為に割り付けられ、研究者も患者も製品の真の性質 (有効な製品またはプラセボ) を知ることはありません。

4. 仮説

   L. reuteri は、子供の機能性腹痛を効果的に治療できます。

5. 目的

   機能性腹痛を持つ子供の痛みのエピソード数と重症度に対するL. reuteriの効果を評価する

6. 独立コホート研究のサンプルサイズ

   対照群における事象の確率 = 0.5 群間の差: 30% (ref. 18) 実験群における事象の確率 = 0.35 被験者ごとの対照 = 1 アルファ = 0.05 検出力 = 0.95

   フィッシャーの正確確率検定の場合:

   N (合計) = 2x138 (グループあたり 69)

7. ランダム化

この試験は、前向き、無作為化、二重盲検、プラセボ対照試験です。 プロバイオティクス、Lactobacillus reuteri、およびプラセボは、スウェーデン、ストックホルムの Biogaia から供給されます。

無作為化は、コンピューターで生成された数字を使用して実行されます。これに基づいて、すべての患者が番号を取得し、製剤を連続して受け取ります。 すべての製品、プロバイオティクスとプラセボは同一のパッケージに詰められ、同一の匂いと味があり、マークは「A」または「B」のみであり、調剤の真の性質は研究者または参加者に明らかにされません.

すべての計算と統計分析の後、関係のない目撃者の前で、準備の真の性質が明らかになります。

ベースライン (VISIT 1): 無作為化 VISIT 2: 無作為化の 4 週間後 研究の終了 (VISIT 3): ベースラインの 3 か月後の研究の終了 VISIT 4: 研究の終了の 4 週間後 (ベースラインの 16 週間後)。

すべての症状は、プロトコルに添付された日記を使用して監視されます。

治療プロトコルの順守を達成するために、保護者は少なくとも 7 ～ 10 日に 1 回、電話で連絡を受けます。 参加者は、毎日日記をつけるように指示されます（治療の遵守、痛みの日記）。 すべての患者は、すべての使用済みおよび未使用の製品を含むパッケージを返却します。

パート II。 子供の慢性便秘の治療におけるラクトバチルス・ロイテリ - 無作為化、二重盲検、プラセボ対照研究

1. 序章

   排便障害は小児期によく見られる問題であり、子供の 90 ～ 95% に機能的な問題があります。

   小児期の慢性便秘は、次の基準のうち少なくとも 2 つを備えていると定義されます。1) 排便が 2 倍弱またはまれである、2) トイレの制御がすでに達成された後、弱者ごとに少なくとも 1 回の便失禁のエピソード、3) 排便を控える操作、4) 痛みを伴う排便困難、5) 直腸に大きな糞塊がある、6) 大口径の便。

   成人では、慢性便秘は、乳酸菌とビフィズス菌の数が減少し、潜在的な病原菌、酵母、真菌が増加した胃腸内フローラに関連しているという証拠がいくつかあります. クロストリジウム菌の増加を伴う腸内細菌叢症は、慢性便秘症の子供でも報告されています。 生後数か月の母乳で育てられた乳児では、大多数の乳児が排便の頻度が高く、便の硬さがより軟らかくなります。 母乳で育てられた赤ちゃんは、腸のpHを下げる結腸でより多くの乳酸を生成します. その結果、ビフィズス菌が増殖します。 また、結腸フローラは蠕動運動に影響を与えることが示されています。 乳酸桿菌とビフィズス菌が正常な人の排便頻度を増加させ、便の硬さを低下させるという証拠はありますが、便秘における有効性の証拠は限られています.

   したがって、この研究の目的は、Lactobacillus reuteri が子供の慢性便秘の治療に有益な役割を果たすかどうかを調査することです.

2. 調査対象母集団

   すべての小児患者は、小児科、ザグレブ小児病院、大学病院「セストレ ミロスドニツェ」の慢性便秘症 (年齢 2 ～ 18 歳) の小児胃腸科医に紹介されました。

   彼らの症状は、子供の機能性胃腸障害のRome III基準、便の形状と硬さのBristolスケール、および痛みの視覚アナログスケール（Wong-Baker顔の痛み評価スケール）を使用して評価されます。

3. 介入

   両親がインフォームドコンセントに署名した慢性便秘症のすべての子供;プロバイオティクスまたはプラセボの 2 つのグループのいずれかにランダムに割り当てられます。

   1. L. reuteri を 100.000.000 の用量で投与するグループ 便の頻度と硬さに応じて、1 回あたりの CFU にラクツロースを 1 ～ 3 ml/kg の量で 3 か月間。
   2. 便の頻度と粘稠度に応じて、プラセボとラクツロースを 1 ～ 3 ml/kg の用量で 3 か月間投与するグループ。

   ベースラインで（直腸指診で）直腸に詰まった便が存在するすべての子供は、摘便のためにビサコジル座薬を受け取ります。 無作為化二重盲検試験の一部として、患者は 1 つのグループ (A または B) に無作為に割り付けられ、研究者も患者も製品の真の性質 (有効な製品またはプラセボ) を知ることはありません。

4. 仮説 L. reuteri は、子供の慢性便秘を効果的に治療する可能性があります。
5. 目的 慢性便秘症の小児における排便の頻度と一貫性、および痛みのエピソードに対する L. reuteri の効果を評価すること
6. 無作為化: パート I と同様。

ベースライン (訪問 1): 無作為化 患者のリストに従って、患者は 2 つのグループ (A または B) に無作為に割り付けられます: 「プロバイオティクス」グループと「プラセボ」グループ。

訪問 2: 無作為化の 4 週間後。 研究の終了 (訪問 3): ベースラインから 3 か月後の研究の終了。 訪問 4: 研究終了の 4 週間後 (ベースラインの 16 週間後)。

すべての症状は、プロトコルに添付された日記を使用して監視されます。

倫理: パート I と同様。

遵守: パート I と同様。