Lactobacillus Reuteri bij de behandeling van functionele buikpijn en chronische obstipatie bij kinderen

Deel I. Lactobacillus reuteri bij de behandeling van functionele buikpijn bij kinderen

1. Invoering

   Probiotica worden gedefinieerd als levende micro-organismen die een gunstig gezondheidseffect hebben op een menselijke gastheer. Hun gunstige effecten zijn gebaseerd op: bevordering van resistentie tegen darmpathogenen, preventie van bacteriële overgroei in de dunne darm en modulatie van het immuunsysteem. De meest gebruikte probiotica zijn bacteriën van de geslachten Lactobacillus of Bifidobacterium. Andere niet-pathogene geslachten, waaronder Escherichia, Enterococcus en Bacillus, en niet-bacteriële organismen, zoals een niet-pathogene gist Saccharomyces boulardii, zijn ook bestudeerd.

   Een probiotisch preparaat moet een bepaald minimum aantal kolonievormende eenheden (CFU) per dosis bevatten (4). Doses die worden gebruikt in therapeutische en preventieve onderzoeken variëren. Een dagelijkse inname van 1.000.000 tot 1.000.000.000 CFU's is een gerapporteerd minimum voor therapeutische doeleinden. Er is een toenemend aantal onderzoeken naar de gunstige effecten van probiotica bij de behandeling van acute infectieuze diarree en de preventie van met antibiotica samenhangende diarree. De rol van probiotica bij de behandeling van functionele gastro-intestinale aandoeningen is nog steeds controversieel.

   Terugkerende of chronische buikpijn treft 10-15% van de schoolgaande kinderen. Functionele buikpijn (FAP) wordt gedefinieerd als incidentele of aanhoudende buikpijn met een frequentie van ten minste eenmaal per week gedurende ten minste twee maanden; meestal is de pijn gelokaliseerd rond de navel en niet gerelateerd aan maaltijden. Hoewel viscerale overgevoeligheid een zekere rol speelt bij de pathogenese van pijn, is FAP waarschijnlijk een complexe aandoening. Prikkelbaredarmsyndroom wordt gedefinieerd als buikpijn of -ongemak geassocieerd (in ten minste 25% van de tijd) met twee van deze criteria: 1) verlichting na defecatie, 2) verandering in de frequentie van de ontlasting of 3) verandering in de consistentie van de ontlasting.

   De pathogenese van deze aandoening is complex en omvatte de interactie van psychosociale factoren, motiliteitsstoornis en viscerale overgevoeligheid. Therapeutische mogelijkheden zijn pepermuntolie, serotonineheropnameremmers en tricyclische antidepressiva. Hoewel er onderzoeken zijn die het positieve effect van probiotica bij kinderen en volwassenen met PDS bevestigen, is er geen duidelijk bewijs voor het effect van probiotica bij FAP. Het aantal studies en de geïncludeerde patiënten is ook relatief klein om definitieve conclusies te trekken.

   Daarom is het doel van deze studie om te onderzoeken of Lactobacillus reuteri een gunstige rol zou kunnen spelen bij de behandeling van functionele buikpijn bij kinderen.

2. Studie bevolking

   Alle pediatrische patiënten verwezen naar een kindergastro-enteroloog voor functionele buikpijn (leeftijd 4-18 jaar) op de afdeling pediatrie, kinderziekenhuis Zagreb, academisch ziekenhuis "Sestre Milosrdnice".

   Hun symptomen zullen worden geëvalueerd met behulp van Rome III-criteria voor functionele gastro-intestinale stoornissen van kinderen en een visueel-analoge schaal (Wong-Baker Faces Pain Rating Scale) voor pijn.

3. Interventie

   Alle kinderen met functionele buikpijn waarvan de ouders een geïnformeerde toestemming hebben ondertekend; krijgt gedurende 3 maanden probiotica of placebo.

   Als onderdeel van een gerandomiseerd, dubbelblind gecontroleerd onderzoek worden patiënten gerandomiseerd in één groep (A of B) en weet geen van de onderzoekers of patiënten de ware aard van het product (actief product of placebo).

4. Hypothese

   L. reuteri kan functionele buikpijn bij kinderen effectief behandelen.

5. Doelstellingen

   Evalueren van het effect van L. reuteri op het aantal en de ernst van episoden van pijn bij kinderen met functionele buikpijn

6. Steekproefomvang voor onafhankelijk cohortonderzoek

   Kans op gebeurtenis in controlegroep = 0,5 Verschil tussen groepen: 30% (ref. 18) Kans op gebeurtenis in experimentele groep = 0,35 Controles per patiënt = 1 Alpha = 0,05 Power = 0,95

   Voor de exacte tests van Fisher:

   N (totaal) = 2x138 (69 per groep)

7. Randomisatie

De studie zal een prospectieve, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie zijn. Probiotica, Lactobacillus reuteri en placebo worden geleverd door Biogaia, Stockholm, Zweden.

Randomisatie zal worden uitgevoerd met behulp van door de computer gegenereerde nummers op basis waarvan elke patiënt een nummer krijgt en achtereenvolgens het preparaat ontvangt. Alle producten, probiotica en placebo, zullen in identieke verpakkingen worden verpakt en zullen een identieke geur en smaak hebben en alleen de markering "A" of "B" hebben. De ware aard van het preparaat wordt niet onthuld aan onderzoekers of deelnemers.

Na alle berekeningen en statistische analyse zal de ware aard van de voorbereidingen worden onthuld in het bijzijn van niet-betrokken getuigen.

BASELINE (BEZOEK 1): randomisatie BEZOEK 2: 4 weken na randomisatie EINDE VAN DE STUDIE (BEZOEK 3): Einde van de studie 3 maanden na de baseline BEZOEK 4: 4 weken na het einde van de studie (16 weken na de baseline).

Alle symptomen worden gemonitord met behulp van dagboeken die aan het protocol zijn gehecht.

Om ervoor te zorgen dat het therapeutisch protocol wordt nageleefd, wordt er minstens eenmaal per 7-10 dagen telefonisch contact opgenomen met de ouders. Deelnemers krijgen de instructie om dagelijks een dagboek bij te houden (therapietrouw, pijndagboek). Alle patiënten zullen pakketten retourneren met alle gebruikte en ongebruikte producten.

Deel II. Lactobacillus reuteri bij de behandeling van chronische obstipatie bij kinderen - gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie

1. Invoering

   Defecatiestoornis is een veel voorkomend probleem in de kindertijd en vormt bij 90-95% van de kinderen een functioneel probleem.

   Chronische constipatie in de kindertijd wordt gedefinieerd aan de hand van ten minste twee van deze criteria: 1) ontlasting twee keer zo zwak of zeldzamer, 2) ten minste één episode van fecale incontinentie per week nadat het toiletcontrole al is bereikt, 3) manoeuvres om de ontlasting op te houden, 4) pijn van moeilijke ontlasting, 5) aanwezigheid van grote fecale massa's in het rectum, 6) ontlasting van een groot kaliber.

   Bij volwassenen zijn er aanwijzingen dat chronische obstipatie verband houdt met een gastro-intestinale flora met een verminderd aantal lactobacillen en bifidobacteriën en een verhoogd aantal potentieel pathogene bacteriën, gisten en schimmels. Dysbiose met verhoogde clostridia is ook gemeld bij kinderen met chronische constipatie. De meerderheid van de zuigelingen heeft een hogere ontlastingsfrequentie en de consistentie van de ontlasting is zachter bij zuigelingen die borstvoeding krijgen in de eerste levensmaanden. Borstgevoede baby's produceren meer melkzuur in de dikke darm, waardoor de pH in de darm daalt. Dientengevolge woekeren bifidobacteriën. Ook is aangetoond dat de colonflora de peristaltiek beïnvloedt. Hoewel er aanwijzingen zijn dat lactobacillen en bifidobacteriën de frequentie van de ontlasting verhogen en de consistentie van de ontlasting verminderen bij normale personen, is het bewijs voor werkzaamheid bij constipatie beperkt.

   Daarom is het doel van deze studie om te onderzoeken of Lactobacillus reuteri een gunstige rol zou kunnen spelen bij de behandeling van chronische constipatie bij kinderen.

2. Studie bevolking

   Alle pediatrische patiënten verwezen naar een kindergastro-enteroloog voor chronische obstipatie (leeftijd 2-18 jaar) op de afdeling pediatrie, kinderziekenhuis Zagreb, academisch ziekenhuis "Sestre Milosrdnice".

   Hun symptomen zullen worden geëvalueerd met behulp van de Rome III-criteria voor functionele gastro-intestinale stoornissen van kinderen, de Bristol-schaal voor de vorm en consistentie van de stoelgang en de visueel-analoge schaal (Wong-Baker gezichten pijnbeoordelingsschaal) voor pijn.

3. Interventie

   Alle kinderen met chronische constipatie van wie de ouders een geïnformeerde toestemming hebben ondertekend; worden willekeurig toegewezen aan een van de volgende twee groepen: probiotica of placebo.

   1. Groep die L. reuteri zal ontvangen in een dosis van 100.000.000 CFU per dosis plus lactulose in een dosis van 1-3 ml/kg, afhankelijk van de frequentie en consistentie van de ontlasting, gedurende 3 maanden.
   2. Groep die placebo plus lactulose krijgt in een dosis van 1-3 ml/kg, afhankelijk van de frequentie en consistentie van de ontlasting, gedurende 3 maanden.

   Alle kinderen met een aanwezigheid van een geïmpacteerde ontlasting in het rectum (bij digitaal rectaal onderzoek) bij aanvang zullen bisacodyl-zetpillen krijgen voor desimpactie. Als onderdeel van een gerandomiseerd, dubbelblind gecontroleerd onderzoek worden patiënten gerandomiseerd in één groep (A of B) en weet geen van de onderzoekers of patiënten de ware aard van het product (actief product of placebo).

4. Hypothese L. reuteri kan chronische obstipatie bij kinderen effectief behandelen.
5. Doelstellingen Evaluatie van het effect van L. reuteri op de frequentie en consistentie van stoelgang en pijnepisodes bij kinderen met chronische constipatie
6. Randomisatie: zoals in Deel I.

BASELINE (BEZOEK 1): randomisatie Volgens de patiëntenlijst worden ze gerandomiseerd in twee groepen (A of B): de "probiotische" groep en de "placebo"-groep.

BEZOEK 2: 4 weken na randomisatie. EINDE VAN DE STUDIE (BEZOEK 3): Einde van de studie 3 maanden na baseline. BEZOEK 4: 4 weken na het einde van de studie (16 weken na de baseline).

Alle symptomen worden gemonitord met behulp van dagboeken die aan het protocol zijn gehecht.

ETHIEK: zoals in Deel I.

HECHTING: zoals in Deel I.