Lactobacillus Reuteri w leczeniu funkcjonalnego bólu brzucha i przewlekłych zaparć u dzieci

Część I. Lactobacillus reuteri w leczeniu czynnościowych bólów brzucha u dzieci

1. Wprowadzenie

   Probiotyki definiuje się jako żywe mikroorganizmy, które wywierają korzystny wpływ na zdrowie gospodarza. Ich korzystne działanie opiera się na: promowaniu odporności na patogeny jelitowe, zapobieganiu przerostowi bakteryjnemu jelita cienkiego oraz modulacji układu odpornościowego. Najczęściej stosowanymi probiotykami są bakterie z rodzaju Lactobacillus lub Bifidobacterium. Zbadano również inne niepatogenne rodzaje, w tym Escherichia, Enterococcus i Bacillus oraz organizmy niebakteryjne, takie jak niepatogenne drożdże Saccharomyces boulardii.

   Preparat probiotyczny musi zawierać określoną minimalną liczbę jednostek tworzących kolonie (CFU) na dawkę (4). Dawki stosowane w badaniach terapeutycznych i profilaktycznych są różne. Dzienne spożycie od 1 000 000 do 1 000 000 000 CFU to zgłaszane minimum do celów terapeutycznych. Istnieje coraz więcej badań dotyczących korzystnego działania probiotyków w leczeniu ostrych biegunek zakaźnych oraz w profilaktyce biegunek poantybiotykowych. Rola probiotyków w leczeniu czynnościowych zaburzeń przewodu pokarmowego jest nadal kontrowersyjna.

   Nawracający lub przewlekły ból brzucha dotyka 10-15% dzieci w wieku szkolnym. Czynnościowy ból brzucha (FAP) definiuje się jako sporadyczny lub ciągły ból brzucha z częstością co najmniej raz słaby w ciągu co najmniej dwóch miesięcy; najczęściej ból zlokalizowany jest w okolicy pępka i niezwiązany z posiłkami. Chociaż nadwrażliwość trzewna odgrywa pewną rolę w patogenezie bólu, FAP jest prawdopodobnie złożonym zaburzeniem. Zespół jelita drażliwego definiuje się jako ból brzucha lub dyskomfort związany (przez co najmniej 25% czasu) z dwoma z następujących kryteriów: 1) ulga po wypróżnieniu, 2) zmiana częstości stolca lub 3) zmiana konsystencji stolca.

   Patogeneza tego zaburzenia jest złożona i obejmuje interakcję czynników psychospołecznych, zaburzenia motoryki i nadwrażliwości trzewnej. Możliwości terapeutyczne to olejek z mięty pieprzowej, inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne. Chociaż istnieją badania potwierdzające pozytywne działanie probiotyków u dzieci i dorosłych z IBS, nie ma jednoznacznych dowodów na wpływ probiotyków w FAP. Liczba badań i uwzględnionych pacjentów jest również stosunkowo niewielka, aby można było wyciągnąć ostateczne wnioski.

   Dlatego celem niniejszej pracy jest zbadanie, czy Lactobacillus reuteri może odgrywać korzystną rolę w leczeniu czynnościowego bólu brzucha u dzieci.

2. Badana populacja

   Wszyscy pacjenci pediatryczni skierowali się do gastroenterologa dziecięcego z powodu funkcjonalnego bólu brzucha (wiek 4-18 lat) na Oddziale Pediatrii Szpitala Dziecięcego w Zagrzebiu, Szpitala Uniwersyteckiego „Sestre Milosrdnice”.

   Ich objawy będą oceniane z wykorzystaniem kryteriów rzymskich III dla czynnościowych zaburzeń przewodu pokarmowego u dzieci oraz wizualno-analogowej skali (skala oceny bólu twarzy Wonga-Bakera) dla bólu.

3. Interwencja

   Wszystkie dzieci z czynnościowymi bólami brzucha, których rodzice podpisali świadomą zgodę; przez 3 miesiące będzie otrzymywać probiotyk lub placebo.

   W ramach randomizowanej, podwójnie ślepej, kontrolowanej próby, pacjenci zostaną losowo przydzieleni do jednej grupy (A lub B) i żaden z badaczy ani pacjentów nie pozna prawdziwej natury produktu (produkt aktywny lub placebo).

4. Hipoteza

   L. reuteri może skutecznie leczyć czynnościowy ból brzucha u dzieci.

5. Celuje

   Ocena wpływu L. reuteri na liczbę i nasilenie epizodów bólowych u dzieci z czynnościowym bólem brzucha

6. Wielkość próby do niezależnego badania kohortowego

   Prawdopodobieństwo zdarzenia w grupie kontrolnej = 0,5 Różnica między grupami: 30% (ref. 18) Prawdopodobieństwo zdarzenia w grupie eksperymentalnej = 0,35 Kontrole na badanego przypadku = 1 Alfa = 0,05 Moc = 0,95

   Dla dokładnych testów Fishera:

   N (ogółem) = 2x138 (69 na grupę)

7. Randomizacja

Badanie będzie prospektywne, randomizowane, podwójnie ślepe, kontrolowane placebo. Probiotyki, Lactobacillus reuteri i placebo będą dostarczane przez Biogaia, Sztokholm, Szwecja.

Randomizacja zostanie przeprowadzona z wykorzystaniem liczb generowanych komputerowo, na podstawie których każdy pacjent otrzyma numer i sukcesywnie otrzyma preparat. Wszystkie produkty, probiotyk i placebo, będą pakowane w identyczne opakowania i będą miały identyczny zapach i smak oraz będą miały tylko oznaczenie „A” lub „B”, prawdziwy charakter preparatu nie zostanie ujawniony badaczom ani uczestnikom.

Po wszystkich obliczeniach i analizie statystycznej prawdziwy charakter przygotowań zostanie ujawniony przed niezaangażowanymi świadkami.

LINIA PODSTAWOWA (WIZYTA 1): randomizacja WIZYTA 2: 4 tygodnie po randomizacji KONIEC BADANIA (WIZYTA 3): Koniec badania 3 miesiące po punkcie wyjściowym WIZYTA 4: 4 tygodnie po zakończeniu badania (16 tygodni po punkcie wyjściowym).

Wszystkie objawy będą monitorowane za pomocą dzienniczków dołączonych do protokołu.

W celu osiągnięcia przestrzegania protokołu terapeutycznego rodzice będą kontaktowani telefonicznie co najmniej raz na 7-10 dni. Uczestnicy zostaną pouczeni o codziennym prowadzeniu dzienniczka (przestrzeganie terapii, dzienniczek bólu). Wszyscy pacjenci zwrócą opakowania ze wszystkimi zużytymi i nieużywanymi produktami.

Część druga. Lactobacillus reuteri w leczeniu przewlekłych zaparć u dzieci – randomizowane, podwójnie ślepe badanie kontrolowane placebo

1. Wprowadzenie

   Zaburzenia wypróżniania są częstym problemem w dzieciństwie i u 90-95% dzieci stanowią problem funkcjonalny.

   Przewlekłe zaparcia w dzieciństwie definiuje się na podstawie co najmniej dwóch z następujących kryteriów: 1) stolce dwa razy słabsze lub rzadsze, 2) co najmniej jeden epizod nietrzymania stolca na słaby po uzyskaniu kontroli nad toaletą, 3) manewry wstrzymywania stolca, 4) bolesne trudności w wypróżnianiu, 5) obecność dużych mas kałowych w odbytnicy, 6) stolec dużego kalibru.

   U dorosłych istnieją pewne dowody na to, że przewlekłe zaparcia są związane z florą żołądkowo-jelitową ze zmniejszoną liczbą pałeczek kwasu mlekowego i bifidobakterii oraz zwiększoną liczbą potencjalnie chorobotwórczych bakterii, drożdży i grzybów. U dzieci z przewlekłymi zaparciami opisywano również dysbiozę ze zwiększoną liczbą Clostridium. Większość niemowląt ma większą częstość wypróżnień, a konsystencja stolca jest bardziej miękka u niemowląt karmionych piersią w pierwszych miesiącach życia. Dzieci karmione piersią produkują więcej kwasu mlekowego w okrężnicy, co obniża pH jelit. W rezultacie bifidobakterie namnażają się. Wykazano również, że flora okrężnicy wpływa na perystaltykę. Chociaż istnieją dowody na to, że pałeczki kwasu mlekowego i bifidobakterie zwiększają częstotliwość wypróżnień i zmniejszają konsystencję stolca u zdrowych osób, dowody na skuteczność w zaparciach są ograniczone.

   Dlatego celem niniejszej pracy jest zbadanie, czy Lactobacillus reuteri może odgrywać korzystną rolę w leczeniu przewlekłych zaparć u dzieci.

2. Badana populacja

   Wszyscy pacjenci pediatryczni skierowali się do gastroenterologa dziecięcego z powodu przewlekłych zaparć (wiek 2-18 lat) na Oddziale Pediatrii Szpitala Dziecięcego w Zagrzebiu, Szpitala Uniwersyteckiego „Sestre Milosrdnice”.

   Ich objawy będą oceniane z wykorzystaniem kryteriów rzymskich III dla czynnościowych zaburzeń przewodu pokarmowego u dzieci, skali bristolskiej dla kształtu i konsystencji stolca oraz wizualno-analogowej skali (skala oceny bólu twarzy Wonga-Bakera) dla bólu.

3. Interwencja

   Wszystkie dzieci z przewlekłymi zaparciami, których rodzice podpisali świadomą zgodę; zostaną losowo przydzieleni do jednej z dwóch grup: probiotycznej lub placebo.

   1. Grupa, która otrzyma L. reuteri w dawce 100 000 000 CFU na dawkę plus laktuloza w dawce 1-3 ml/kg, w zależności od częstości i konsystencji stolca, przez 3 miesiące.
   2. Grupa, która przez 3 miesiące będzie otrzymywać placebo plus laktulozę w dawce 1-3 ml/kg, w zależności od częstotliwości i konsystencji stolca.

   Wszystkie dzieci z obecnością zatrzymanego stolca w odbytnicy (w badaniu per rectum) na początku badania otrzymają czopek bisakodylu w celu usunięcia impakcji. W ramach randomizowanej, podwójnie ślepej, kontrolowanej próby, pacjenci zostaną losowo przydzieleni do jednej grupy (A lub B) i żaden z badaczy ani pacjentów nie pozna prawdziwej natury produktu (produkt aktywny lub placebo).

4. Hipoteza L. reuteri może skutecznie leczyć przewlekłe zaparcia u dzieci.
5. Cele Ocena wpływu L. reuteri na częstość i konsystencję stolców oraz epizody bólowe u dzieci z przewlekłymi zaparciami
6. Randomizacja: jak w części I.

LINIA PODSTAWOWA (WIZYTA 1): randomizacja Zgodnie z listą pacjentów zostaną oni losowo przydzieleni do dwóch grup (A lub B): grupa „probiotyczna” i grupa „placebo”.

WIZYTA 2: 4 tygodnie po randomizacji. ZAKOŃCZENIE BADANIA (WIZYTA 3): Koniec badania 3 miesiące po wartości wyjściowej. WIZYTA 4: 4 tygodnie po zakończeniu badania (16 tygodni po okresie wyjściowym).

Wszystkie objawy będą monitorowane za pomocą dzienniczków dołączonych do protokołu.

ETYKA: jak w Części I.

PRZYSTĄPIENIE: jak w części I.