Lactobacillus reuteri v léčbě funkční bolesti břicha a chronické zácpy u dětí

Část I. Lactobacillus reuteri v léčbě funkční bolesti břicha u dětí

1. Úvod

   Probiotika jsou definována jako živé mikroorganismy, které propůjčují lidskému hostiteli příznivý zdravotní účinek. Jejich příznivé účinky jsou založeny na: podpoře rezistence vůči střevním patogenům, prevenci přemnožení bakterií tenkého střeva a modulaci imunitního systému. Nejčastěji používanými probiotiky jsou bakterie rodů Lactobacillus nebo Bifidobacterium. Byly také studovány další nepatogenní rody, včetně Escherichia, Enterococcus a Bacillus, a nebakteriální organismy, jako je nepatogenní kvasinka Saccharomyces boulardii.

   Probiotický přípravek musí obsahovat určitý minimální počet jednotek tvořících kolonie (CFU) na dávku (4). Dávky používané v terapeutických a preventivních studiích se liší. Denní příjem 1 000 000 až 1 000 000 000 CFU je uváděným minimem pro terapeutické účely. Přibývá studií o příznivých účincích probiotik při léčbě akutního infekčního průjmu a prevenci průjmu souvisejícího s antibiotiky. Role probiotik v léčbě funkčních GI poruch je stále kontroverzní.

   Opakované nebo chronické bolesti břicha postihují 10–15 % dětí školního věku. Funkční bolest břicha (FAP) je definována jako příležitostná nebo nepřetržitá bolest břicha s frekvencí alespoň jednou slabě po dobu alespoň dvou měsíců; nejčastěji se bolest nachází v okolí pupku a nesouvisí s jídlem. I když viscerální hypersenzitivita hraje určitou roli v patogenezi bolesti, FAP je pravděpodobně komplexní porucha. Syndrom dráždivého tračníku je definován jako bolest břicha nebo diskomfort spojený (alespoň 25 % času) se dvěma z těchto kritérií: 1) úleva po defekaci, 2) změna frekvence stolice nebo 3) změna konzistence stolice.

   Patogeneze této poruchy je komplexní a zahrnuje interakci psychosociálních faktorů, poruchu motility a viscerální hypersenzitivitu. Terapeutické možnosti jsou mátový olej, inhibitory zpětného vychytávání serotoninu a tricyklická antidepresiva. Přestože existují studie potvrzující pozitivní účinek probiotik u dětí a dospělých s IBS, neexistuje jednoznačný důkaz pro účinek probiotik u FAP. Počet studií a zahrnutých pacientů je také relativně malý, aby bylo možné vyvodit konečné závěry.

   Cílem této studie je proto zjistit, zda by Lactobacillus reuteri mohl mít prospěšnou roli v léčbě funkční bolesti břicha u dětí.

2. Studijní populace

   Všichni dětští pacienti odeslaní k dětskému gastroenterologovi pro funkční bolesti břicha (věk 4-18 let) na Klinice dětského lékařství Dětské nemocnice Záhřeb, Fakultní nemocnice „Sestre Milosrdnice“.

   Jejich symptomy budou hodnoceny pomocí kritérií Rome III pro funkční gastrointestinální poruchy dětí a vizuálně-analogové stupnice (Wong-Baker faces pain rating scale) pro bolest.

3. Zásah

   Všechny děti s funkční bolestí břicha, jejichž rodiče podepsali informovaný souhlas; bude dostávat buď probiotika nebo placebo po dobu 3 měsíců.

   V rámci randomizované, dvojitě zaslepené kontrolované cesty budou pacienti randomizováni do jedné skupiny (A nebo B) a žádný z vyšetřovatelů ani pacientů nebude znát skutečnou povahu produktu (aktivní přípravek nebo placebo).

4. Hypotéza

   L. reuteri dokáže účinně léčit funkční bolesti břicha u dětí.

5. Cíle

   Zhodnotit vliv L. reuteri na počet a závažnost epizod bolesti u dětí s funkční bolestí břicha

6. Velikost vzorku pro nezávislou kohortovou studii

   Pravděpodobnost události v kontrolní skupině = 0,5 Rozdíl mezi skupinami: 30 % (ref. 18) Pravděpodobnost události v experimentální skupině = 0,35 Kontroly na subjekt případu = 1 Alfa = 0,05 Výkon = 0,95

   Pro Fisherovy přesné testy:

   N (celkem) = 2x138 (69 na skupinu)

7. Randomizace

Studie bude prospektivní, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie. Probiotika, Lactobacillus reuteri a placebo dodá Biogaia, Stockholm, Švédsko.

Randomizace bude provedena pomocí počítačově generovaných čísel, na základě kterých každý pacient dostane číslo a postupně obdrží preparát. Všechny produkty, probiotika a placebo budou baleny v identických obalech a budou mít identickou vůni a chuť a budou mít pouze označení „A“ nebo „B“, skutečná povaha přípravku nebude vyšetřovatelům ani účastníkům odhalena.

Po všech výpočtech a statistické analýze bude skutečná povaha příprav odhalena před nezúčastněnými svědky.

VÝCHOZÍ STAV (NÁVŠTĚVA 1): randomizace NÁVŠTĚVA 2: 4 týdny po randomizaci KONEC STUDIE (NÁVŠTÍVA 3): Konec studie 3 měsíce po výchozí hodnotě NÁVŠTĚVA 4: 4 týdny po ukončení studie (16 týdnů po výchozí hodnotě).

Všechny příznaky budou sledovány pomocí deníků připojených k protokolu.

Za účelem dodržení terapeutického protokolu budou rodiče minimálně 1x za 7-10 dní telefonicky kontaktováni. Účastníci budou instruováni, aby si denně vedli deník (dodržování terapie, deník bolesti). Všichni pacienti vrátí balíčky se všemi použitými a nepoužitými produkty.

Část II. Lactobacillus reuteri v léčbě chronické zácpy u dětí - randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie

1. Úvod

   Porucha vyprazdňování je častým problémem v dětství a u 90-95 % dětí představuje funkční problém.

   Chronická zácpa v dětství je definována alespoň dvěma z těchto kritérií: 1) stolice dvakrát slabší nebo vzácnější, 2) alespoň jedna epizoda fekální inkontinence na slabší po dosažení kontroly toalety, 3) manévry zadržující stolici, 4) bolestivá obtížná defekace, 5) přítomnost velkých fekálních mas v konečníku, 6) stolice velkého kalibru.

   U dospělých existují určité důkazy, že chronická zácpa souvisí s gastrointestinální flórou se sníženým počtem laktobacilů a bifidobakterií a zvýšeným výskytem potenciálně patogenních bakterií, kvasinek a plísní. U dětí s chronickou zácpou byla také popsána dysbióza se zvýšenou klostridií. Většina kojenců má vyšší frekvenci vyprazdňování a konzistence stolice je měkčí u kojených dětí v prvních měsících života. Kojené děti produkují více kyseliny mléčné v tlustém střevě, což snižuje pH střev. V důsledku toho se množí bifidobakterie. Bylo také prokázáno, že střevní flóra ovlivňuje peristaltiku. Ačkoli existují důkazy, že laktobacily a bifidobakterie zvyšují frekvenci stolice a snižují konzistenci stolice u normálních jedinců, důkazy o účinnosti při zácpě jsou omezené.

   Cílem této studie je proto zjistit, zda by Lactobacillus reuteri mohl mít prospěšnou roli v léčbě chronické zácpy u dětí.

2. Studijní populace

   Všichni dětští pacienti odeslaní k dětskému gastroenterologovi pro chronickou zácpu (věk 2-18 let) na Klinice dětského lékařství Dětské nemocnice Záhřeb, Fakultní nemocnice „Sestre Milosrdnice“.

   Jejich symptomy budou hodnoceny s použitím kritérií Rome III pro funkční gastrointestinální poruchy dětí, Bristolovy škály pro tvar a konzistenci stolice a vizuálně-analogové škály (Wong-Baker faces pain rating scale) pro bolest.

3. Zásah

   Všechny děti s chronickou zácpou, jejichž rodiče podepsali informovaný souhlas; budou náhodně rozděleni do jedné ze dvou následujících skupin: probiotika nebo placebo.

   1. Skupina, která dostane L. reuteri v dávce 100 000 000 CFU v dávce plus laktulóza v dávce 1-3 ml/kg, dle frekvence a konzistence stolice, po dobu 3 měsíců.
   2. Skupina, která bude dostávat placebo plus laktulózu v dávce 1-3 ml/kg, podle frekvence a konzistence stolice, po dobu 3 měsíců.

   Všechny děti s přítomností postižené stolice v konečníku (při digitálním rektálním vyšetření) na začátku dostanou bisacodylový čípek na disimpakci. V rámci randomizované, dvojitě zaslepené kontrolované cesty budou pacienti randomizováni do jedné skupiny (A nebo B) a žádný z vyšetřovatelů ani pacientů nebude znát skutečnou povahu produktu (aktivní přípravek nebo placebo).

4. Hypotéza L. reuteri může účinně léčit chronickou zácpu u dětí.
5. Cíle Zhodnotit vliv L. reuteri na frekvenci a konzistenci stolic a epizody bolesti u dětí s chronickou zácpou
6. Randomizace: jako v části I.

BASELINE (VIZITA 1): randomizace Podle seznamu pacientů budou randomizováni do dvou skupin (A nebo B): "probiotická" skupina a "placebo" skupina.

NÁVŠTĚVA 2: 4 týdny po randomizaci. KONEC STUDIE (NÁVŠTĚVA 3): Konec studie 3 měsíce po výchozím stavu. NÁVŠTĚVA 4: 4 týdny po ukončení studie (16 týdnů po výchozí hodnotě).

Všechny příznaky budou sledovány pomocí deníků připojených k protokolu.

ETIKA: jako v části I.

DODRŽOVÁNÍ: jako v části I.