訓練を受けたおよび訓練を受けていない健康なボランティアにおける全身性炎症反応中の自律神経活動

標的

調査官は、人間のエンドトキシン血症モデルを使用して、非常によく訓練された、比較的訓練されていない健康なボランティアの炎症反応を研究したいと考えています。 また、研究者は、炎症反応に対するニコチンの影響を研究したいと考えています..

バックグラウンド

1. 全身性炎症とエンドトキシン モデル

   炎症は、微生物の侵入、外傷、内因性または外因性の組織損傷に対する生物の反応です。 全身性炎症は、生物全体に影響を与える一般化された反応であり、症状（倦怠感、震え、めまい、吐き気）、臨床症状（発熱、頻呼吸および低炭酸ガス血症、頻脈）、および血液中の白血球の数や相対組成の変化などの生化学的所見を呈します急性期の反応物質とサイトカインの濃度の増加。 全身性炎症、活性化されたカスケード、および微小循環障害は、根本的な原因に関係なく、重大な病気の頻繁で深刻な合併症である臓器機能不全の発症における重要な病原性要素と見なされています。

   過去 30 年間にわたり、ヒトエンドトキシン血症モデルは、全身性炎症の研究のための実験プラットフォームとして使用されてきました。 1998 年以来、このモデルを使用した研究は、コペンハーゲン大学病院の Rigshospitalet の炎症および代謝センター (CIM) で実施されています。 エンドトキシンとも呼ばれるグラム陰性菌の外側細胞壁の単離された成分である大腸菌リポ多糖（LPS）のIVボーラスまたは注入が、健康なボランティアに投与されます。 用量依存的で完全に可逆的な反応が誘発され、その持続時間は数時間であり、インフルエンザ様の症状と、炎症誘発性および抗炎症性マーカー、例えば腫瘍壊死因子-α (TNF)、インターロイキン(IL) の産生を伴います。 -1β、IL-6、IL-1ra、IL-10。 重大な有害事象は観察されていません。 このモデルは、急性感染症、敗血症、またはその他の重大な病気の正確な複製ではありませんが、再現性があり、個人間で比較可能で、完全に可逆的な炎症反応を引き起こします。これにより、急性全身性炎症の初期段階の実験的研究と、全身性炎症を合併した重大な病気。

2. 自律神経系と炎症反応

   自律神経系の活動は、炎症反応に影響を与えます。 迷走神経刺激は、エンドトキシンによって活性化されたマクロファージからの炎症誘発性サイトカイン、TNF-α、IL-1、IL-6、および高移動度グループボックスタンパク質-1 (HMGB-1) の放出を阻害しますが、抗炎症性 IL は阻害しません。 -10. 細胞学的研究は、この効果がニコチン作動性 α7 サブタイプ アセチルコリン受容体 (α7nAchR) を介して媒介されることを記録しています。 マウスモデルでは、in vivo での末梢迷走神経刺激により、盲腸結紮によるエンドトキシン血症および敗血症の死亡率が減少しました。

   Koxらは、特異的なα7nAchRアゴニストであるGTS-21が、一般にヒト内毒素血症における炎症反応の変化と関連していないことを発見したが、介入群のGTS-21の血漿濃度と最大TNF濃度との間の負の相関関係を特定した.

   別の研究では、健康なボランティアにニコチンを経皮投与すると、体温と心拍数の変化が減少し、コルチゾールと抗炎症性 IL-10 の血漿濃度が増加することで、臨床的炎症反応が減少しました。 TNF-α、IL-1、または IL-6 の発現に違いは検出されませんでした。

3. 心拍変動

   心拍変動 (HRV) は、時間の経過に伴う連続する心拍間の間隔の変動です。 これはよく説明された現象であり、交感神経活動と迷走神経活動の心臓のバランスを反映すると考えられているため、HRV の変化は自律神経活動の変化の間接的なマーカーとして解釈される可能性があります。 自律神経活動の生理学的または病理学的変化は、血圧、心拍数、およびその後の HRV と血圧変動の計算を監視しながら、標準化されたバルサルバ操作のパフォーマンスで観察できます。

   HRV の低下は重篤な疾患に見られ、自律神経バランスが交感神経活動の増加と迷走神経離脱へとシフトしていることを反映していると考えられています。 この現象は、予後不良の予測因子として十分に文書化されています。 同様に、健康なボランティアのヒトエンドトキシン血症では、心拍変動の減少が観察されます。 ただし、この HRV の減少の大きさは、炎症誘発性サイトカインの血漿濃度によって決定される炎症反応の重症度とは一致しません。

   優れたトレーニング状態にある個人は、安静時の心拍数が低く、HRV が増加している迷走神経活動の増加を伴う、自律神経系の活動の変化を示しています。 この変化した自律神経活動が重大な病気の際に依然として存在するかどうかは不明ですが、身体活動の特定の肯定的な効果の一部は、迷走神経活動の増加と、迷走神経活動によって媒介される全身性炎症反応の変化による可能性があります.

4. 運動と炎症反応

以前の in vivo 研究では、訓練を受けていない個人に見られるものと比較して、十分に訓練された個人の迷走神経活動の増加が炎症反応に与える影響に対処していません。 Jan らによる上記の研究では、ベースライン HRV の分析により、伝統的に交感神経活動 (LF/HF) に比例すると考えられていた HRV 成分が、血漿中の最大 TNF-α 濃度と逆相関することがわかりました。 さらに、この研究では、ベースラインでの心拍数は、ベースラインでもエンドトキシン血症中でも、HRV 特性と相関しないことがわかりました。 ただし、参加者の体力トレーニング状況は報告されていません。

同様に、エンドトキシン血症におけるニコチン作動性アゴニストの実験的使用（ニコチン経皮投与 29 または GTS-21 経口投与）に関する前述の研究では、身体トレーニングの状態については言及されていません。

2 つの in vitro 試験で LPS による全血刺激が行われ、ベースライン HRV が TNF および IL-6 産生に反比例することがわかりました。 これに対処する in vivo 研究は実施されていません。

研究者は、十分に訓練されたおよび訓練されていない健康なボランティアのエンドトキシン血症における炎症反応を研究し、経皮投与されたニコチンがこの反応を変えるかどうかを判断することを目指しています.

ボランティアが独自のコントロールとして機能するように、クロスオーバー研究デザインが適用されます。 これにより、統計的に有意な効果を示す可能性が高くなります。

LPS 耐性のリスクがあるため、2 つの試験日は少なくとも 4 週間空ける必要があります。

仮説

1. よく訓練された健康な個体は、訓練を受けていない個体と比較して、実験的エンドトキシン血症の際に炎症反応が減少します。
2. 健康でよく訓練された個人は、訓練を受けていない個人と比較して、ベースラインで HRV が増加し、エンドトキシン血症中の HRV の減少が小さくなります。
3. エンドトキシン血症中にニコチンを経皮投与すると、十分に訓練された個人と訓練されていない個人のエンドトキシン血症時の炎症反応の臨床的および前臨床的特徴が減少します。
4. エンドトキシン血症は、十分に訓練されたボランティアおよび訓練を受けていないボランティアにおいて、一時的な痛覚過敏の状態を誘発します。