Atividade Nervosa Autônoma Durante a Resposta Inflamatória Sistêmica em Voluntários Saudáveis ​​Treinados e Não Treinados

Mirar

Os investigadores desejam estudar a resposta inflamatória em voluntários saudáveis ​​muito bem treinados e relativamente não treinados usando o modelo de endotoxemia humana. Além disso, os investigadores desejam estudar o efeito da nicotina na resposta inflamatória.

Fundo

1. Inflamação sistêmica e o modelo de endotoxina

   A inflamação é a resposta do organismo à invasão de microorganismos, trauma, dano tecidual endógeno ou exógeno. A inflamação sistêmica é uma resposta generalizada que afeta todo o organismo e se apresenta com sintomas (mal-estar, calafrios, tonturas, náuseas), manifestações clínicas (febre, taquipnéia e hipocapnia, taquicardia) e achados bioquímicos como números alterados e composição relativa de leucócitos no sangue e concentrações aumentadas de reagentes de fase aguda e citocinas. A inflamação sistêmica, as cascatas ativadas e os distúrbios microcirculatórios são considerados importantes elementos patogênicos no desenvolvimento de disfunção orgânica, que é uma complicação frequente e grave da doença crítica, independentemente da causa subjacente.

   Nos últimos 30 anos, o modelo de endotoxemia humana tem sido usado como uma plataforma experimental para estudos de inflamação sistêmica. Desde o ano de 1998, estudos usando este modelo foram conduzidos no Centro de Inflamação e Metabolismo (CIM), Rigshospitalet, Copenhagen University Hospital. Um bolus IV ou infusão de E.Coli-lipopolissacarídeo (LPS), um componente isolado da parede celular externa de bactérias Gram-negativas, também conhecido como endotoxina, é administrado a voluntários saudáveis. Uma resposta totalmente reversível, dependente da dose, é evocada, com duração de algumas horas, com sintomas semelhantes aos da gripe e produção de marcadores pró e anti-inflamatórios, por exemplo, fator de necrose tumoral-α (TNF), interleucina (IL) -1β, IL-6, IL-1ra e IL-10. Eventos adversos graves não foram observados. O modelo não é uma replicação precisa de infecção aguda, sepse ou outra doença crítica, no entanto, evoca uma resposta inflamatória reprodutível, interindividualmente comparável e totalmente reversível, que permite estudos experimentais de estágios iniciais de inflamação sistêmica aguda e a interação entre diferentes aspectos de doença crítica complicada por inflamação sistêmica.

2. O sistema nervoso autônomo e a resposta inflamatória

   A atividade no sistema nervoso autônomo afeta a resposta inflamatória. A estimulação vagal inibe a liberação de citocinas pró-inflamatórias, TNF-α, IL-1, IL-6 e proteína-1 do grupo de alta mobilidade (HMGB-1), de macrófagos ativados por endotoxina, porém não inibe a IL anti-inflamatória -10. Estudos citológicos documentam que este efeito é mediado através do receptor nicotinérgico de acetilcolina do subtipo α7 (α7nAchR). Em um modelo murino, a estimulação vagal periférica in vivo diminuiu a mortalidade em endotoxemia e sepse por ligação cecal.

   Kox et al descobriram que o GTS-21 - um agonista α7nAchR específico - geralmente não estava associado a uma resposta inflamatória alterada na endotoxemia humana, no entanto, identificou correlação negativa entre as concentrações plasmáticas de GTS-21 no grupo de intervenção e a concentração máxima de TNF .

   Em outro estudo, a nicotina administrada por via transdérmica em voluntários saudáveis ​​reduziu a resposta clínica inflamatória com alterações reduzidas na temperatura corporal e frequência cardíaca e aumento das concentrações plasmáticas de cortisol e do anti-inflamatório IL-10. Não foram detectadas diferenças na expressão de TNF-α, IL-1 ou IL-6.

3. Variabilidade do batimento cardíaco

   A variabilidade da frequência cardíaca (VFC) é a variação no intervalo entre batimentos cardíacos sucessivos ao longo do tempo. É um fenômeno bem descrito e acredita-se que reflita o equilíbrio cardíaco da atividade simpática e vagal, portanto, alterações na VFC podem ser interpretadas como um marcador indireto de alterações na atividade nervosa autônoma. Alterações fisiológicas ou patológicas na atividade nervosa autonômica podem ser observadas com a realização de uma manobra de valsalva padronizada durante o monitoramento da pressão arterial, frequência cardíaca e posterior cálculo da VFC e variabilidade da pressão arterial.

   A VFC reduzida está presente na doença crítica e acredita-se que reflita uma mudança no equilíbrio nervoso autônomo em direção ao aumento da atividade simpática e à retirada vagal. Este fenômeno é um preditor bem documentado para mau resultado. Da mesma forma, a variabilidade reduzida da frequência cardíaca é observada na endotoxemia humana em voluntários saudáveis. No entanto, a magnitude dessa redução na VFC não corresponde à gravidade da resposta inflamatória determinada pelas concentrações plasmáticas de citocinas pró-inflamatórias.

   Indivíduos em excelente estado de treinamento apresentam atividade alterada do sistema nervoso autônomo com aumento da atividade vagal com baixa frequência cardíaca de repouso e aumento da VFC. Se essa atividade autonômica alterada ainda se apresenta durante a doença crítica é desconhecido, mas é possível que certos efeitos positivos da atividade física possam ser em parte devido ao aumento da atividade vagal e alterações na resposta inflamatória sistêmica mediada pela atividade vagal.

4. Exercício e a resposta inflamatória

Nenhum estudo in vivo anterior abordou o impacto do aumento da atividade vagal em indivíduos bem treinados na resposta inflamatória em comparação com o observado em indivíduos não treinados. No estudo acima mencionado de Jan et al, a análise da VFC basal constatou que o componente da VFC tradicionalmente considerado proporcional à atividade simpática (LF/HF) se correlacionou inversamente com a concentração máxima de TNF-α no plasma. Além disso, este estudo descobriu que a frequência cardíaca no início do estudo não se correlaciona com as características da VFC nem no início nem durante a endotoxemia. No entanto, a condição física de treinamento dos participantes não é relatada.

Da mesma forma, nenhuma menção ao status de treinamento físico é feita nos estudos mencionados anteriormente sobre o uso experimental de agonista nicotinérgico na endotoxemia (nicotina29 administrada por via transdérmica ou GTS-21 administrado por via oral).

Dois estudos in vitro realizaram estimulação sanguínea total com LPS e constataram que a VFC basal é inversamente proporcional à produção de TNF e IL-6, e a resposta inflamatória in vitro é reduzida em indivíduos não treinados previamente após um período de exercício aeróbico regular. Nenhum estudo in vivo abordando isso foi realizado.

Os investigadores pretendem estudar a resposta inflamatória na endotoxemia em voluntários saudáveis ​​bem treinados e não treinados e determinar se a nicotina administrada por via transdérmica altera essa resposta.

Um projeto de estudo cruzado é aplicado para que os voluntários atuem como seu próprio controle. Isso aumenta as chances de demonstrar um efeito estatisticamente significativo.

Devido ao risco de tolerância ao LPS, os dois dias de estudo devem ter pelo menos 4 semanas de intervalo.

hipóteses

1. Indivíduos saudáveis ​​e bem treinados produzem uma resposta inflamatória reduzida durante a endotoxemia experimental em comparação com indivíduos não treinados.
2. Indivíduos saudáveis ​​e bem treinados exibem uma VFC aumentada no início do estudo e experimentam uma redução menor na VFC durante a endotoxemia em comparação com indivíduos não treinados.
3. A nicotina administrada por via transdérmica durante a endotoxemia reduz as características clínicas e pré-clínicas da resposta inflamatória durante a endotoxemia em indivíduos bem treinados e não treinados.
4. A endotoxemia induz um estado transitório de hiperalgesia em voluntários bem treinados e não treinados.