Autonome Nervenaktivität während der systemischen Entzündungsreaktion bei trainierten und untrainierten gesunden Freiwilligen

Ziel

Die Forscher möchten die Entzündungsreaktion bei sehr gut trainierten und relativ untrainierten gesunden Freiwilligen unter Verwendung des menschlichen Endotoxämie-Modells untersuchen. Außerdem möchten die Forscher die Wirkung von Nikotin auf die Entzündungsreaktion untersuchen.

Hintergrund

1. Systemische Entzündung und das Endotoxinmodell

   Entzündung ist die Reaktion des Organismus auf das Eindringen von Mikroorganismen, Trauma, endogene oder exogene Gewebeschädigung. Eine systemische Entzündung ist eine generalisierte Reaktion, die den gesamten Organismus betrifft und sich mit Symptomen (Unwohlsein, Schüttelfrost, Schwindel, Übelkeit), klinischen Manifestationen (Fieber, Tachypnoe und Hypokapnie, Tachykardie) und biochemischen Befunden wie veränderter Anzahl und relativer Zusammensetzung von Leukozyten im Blut äußert und erhöhte Konzentrationen von Akute-Phase-Reaktanten und Zytokinen. Systemische Entzündungen, aktivierte Kaskaden und Störungen der Mikrozirkulation gelten als wichtige pathogene Elemente bei der Entwicklung von Organfunktionsstörungen, die unabhängig von der zugrunde liegenden Ursache eine häufige und schwerwiegende Komplikation kritischer Erkrankungen darstellen.

   In den letzten 30 Jahren diente uns das Human-Endoxämie-Modell als experimentelle Plattform für Studien zu systemischer Entzündung. Seit dem Jahr 1998 werden Studien mit diesem Modell am Zentrum für Entzündung und Stoffwechsel (CIM), Rigshospitalet, Universitätskrankenhaus Kopenhagen durchgeführt. Gesunden Freiwilligen wird ein IV-Bolus oder eine Infusion von E.Coli-Lipopolysaccharid (LPS), einem isolierten Bestandteil der äußeren Zellwand von gramnegativen Bakterien, auch als Endotoxin bezeichnet, verabreicht. Es wird eine dosisabhängige, vollständig reversible Reaktion hervorgerufen, die einige Stunden anhält, mit grippeähnlichen Symptomen und Produktion von pro- und antiinflammatorischen Markern, z. B. Tumor-Nekrose-Faktor-α (TNF), Interleukin (IL) -1β, IL-6, IL-1ra und IL-10. Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse wurden nicht beobachtet. Das Modell ist keine exakte Replikation akuter Infektionen, Sepsis oder anderer kritischer Erkrankungen, evoziert jedoch eine reproduzierbare, interindividuell vergleichbare und vollständig reversible Entzündungsreaktion, die experimentelle Untersuchungen früher Stadien akuter systemischer Entzündungen und des Zusammenspiels verschiedener Aspekte ermöglicht kritische Erkrankung, kompliziert durch systemische Entzündung.

2. Das autonome Nervensystem und die Entzündungsreaktion

   Aktivität im autonomen Nervensystem beeinflusst die Entzündungsreaktion. Die vagale Stimulation hemmt die Freisetzung von entzündungsfördernden Zytokinen, TNF-α, IL-1, IL-6 und High Mobility Group Box Protein-1 (HMGB-1) aus durch Endotoxin aktivierten Makrophagen, hemmt jedoch nicht entzündungshemmendes IL -10. Zytologische Studien belegen, dass dieser Effekt über den nikotinergen α7-Subtyp Acetylcholin-Rezeptor (α7nAchR) vermittelt wird. In einem Mausmodell verringerte die periphere Vagusstimulation in vivo die Sterblichkeit bei Endotoxämie und Sepsis durch Blinddarmligatur.

   Kox et al. fanden heraus, dass GTS-21 – ein spezifischer α7nAchR-Agonist – im Allgemeinen nicht mit einer veränderten Entzündungsreaktion bei humaner Endotoxämie assoziiert war, identifizierten jedoch eine negative Korrelation zwischen den Plasmakonzentrationen von GTS-21 in der Interventionsgruppe und der maximalen TNF-Konzentration .

   In einer anderen Studie reduzierte transdermal verabreichtes Nikotin bei gesunden Freiwilligen die klinische Entzündungsreaktion mit verringerten Veränderungen der Körpertemperatur und Herzfrequenz und erhöhten Plasmakonzentrationen von Cortisol und dem entzündungshemmenden IL-10. Es wurden keine Unterschiede in der TNF-α-, IL-1- oder IL-6-Expression festgestellt.

3. Herzfrequenzvariabilität

   Die Herzfrequenzvariabilität (HRV) ist die Variation des Intervalls zwischen aufeinanderfolgenden Herzschlägen im Laufe der Zeit. Es ist ein gut beschriebenes Phänomen und es wird angenommen, dass es das kardiale Gleichgewicht der sympathischen und vagalen Aktivität widerspiegelt, sodass Änderungen der HRV als indirekter Marker für Änderungen der autonomen Nervenaktivität interpretiert werden können. Physiologische oder pathologische Veränderungen der autonomen Nervenaktivität können bei Durchführung eines standardisierten Valsalva-Manövers unter Überwachung von Blutdruck, Herzfrequenz und anschließender Berechnung von HRV und Blutdruckvariabilität beobachtet werden.

   Eine reduzierte HRV ist bei kritischen Erkrankungen vorhanden und es wird angenommen, dass sie eine Verschiebung des autonomen Nervengleichgewichts hin zu erhöhter sympathischer Aktivität und vagalem Rückzug widerspiegelt. Dieses Phänomen ist ein gut dokumentierter Prädiktor für ein schlechtes Ergebnis. Gleichermaßen wird eine verringerte Herzfrequenzvariabilität bei menschlicher Endotoxämie bei gesunden Probanden beobachtet. Das Ausmaß dieser Verringerung der HRV entspricht jedoch nicht der Schwere der Entzündungsreaktion, wie sie durch Plasmakonzentrationen proinflammatorischer Zytokine bestimmt wird.

   Personen in ausgezeichnetem Trainingszustand weisen eine veränderte Aktivität im autonomen Nervensystem mit erhöhter vagaler Aktivität mit niedriger Ruheherzfrequenz und erhöhter HRV auf. Ob diese veränderte autonome Aktivität während einer kritischen Erkrankung immer noch vorhanden ist, ist nicht bekannt, aber es besteht die Möglichkeit, dass bestimmte positive Wirkungen körperlicher Aktivität teilweise auf eine erhöhte vagale Aktivität und Veränderungen in der systemischen Entzündungsreaktion zurückzuführen sind, die durch die vagale Aktivität vermittelt werden.

4. Bewegung und die Entzündungsreaktion

Keine früheren In-vivo-Studien befassen sich mit der Auswirkung einer erhöhten Vagusaktivität bei gut trainierten Personen auf die Entzündungsreaktion im Vergleich zu der bei untrainierten Personen. In der oben erwähnten Studie von Jan et al. fand die Analyse der Grundlinien-HRV heraus, dass eine HRV-Komponente, die traditionell als proportional zur sympathischen Aktivität (LF/HF) angesehen wird, umgekehrt mit der maximalen TNF-α-Konzentration im Plasma korrelierte. Darüber hinaus stellt diese Studie fest, dass die Herzfrequenz zu Studienbeginn weder zu Studienbeginn noch während einer Endotoxämie mit den HRV-Eigenschaften korreliert. Über den körperlichen Trainingszustand der Teilnehmer wird jedoch nicht berichtet.

Ebenso wird in den zuvor erwähnten Studien zur experimentellen Verwendung von nikotinergen Agonisten bei Endotoxämie (transdermal verabreichtes Nikotin29 oder oral verabreichtes GTS-21) kein körperlicher Trainingsstatus erwähnt.

Zwei In-vitro-Studien führen eine Vollblutstimulation mit LPS durch und stellen fest, dass die Basis-HRV umgekehrt proportional zur TNF- und IL-6-Produktion ist und die Entzündungsreaktion in vitro bei zuvor untrainierten Personen nach einer Zeit regelmäßiger aerober Übung reduziert wird. Es wurden keine diesbezüglichen In-vivo-Studien durchgeführt.

Die Forscher wollen die Entzündungsreaktion bei Endotoxämie bei gut trainierten und untrainierten gesunden Freiwilligen untersuchen und feststellen, ob transdermal verabreichtes Nikotin diese Reaktion verändert.

Es wird ein Cross-Over-Studiendesign angewendet, sodass Freiwillige als ihre eigene Kontrolle fungieren. Dies erhöht die Wahrscheinlichkeit, einen statistisch signifikanten Effekt nachzuweisen.

Aufgrund des Risikos einer LPS-Toleranz müssen die beiden Studientage mindestens 4 Wochen auseinander liegen.

Hypothesen

1. Gesunde, gut trainierte Personen erzeugen während der experimentellen Endotoxämie im Vergleich zu untrainierten Personen eine verringerte Entzündungsreaktion.
2. Gesunde, gut trainierte Personen zeigen zu Beginn eine erhöhte HRV und erfahren eine geringere Verringerung der HRV während Endotoxämie im Vergleich zu untrainierten Personen.
3. Transdermal verabreichtes Nikotin während einer Endotoxämie verringert die klinischen und präklinischen Merkmale der Entzündungsreaktion während einer Endotoxämie sowohl bei gut trainierten als auch bei untrainierten Personen.
4. Endotoxämie induziert sowohl bei gut trainierten als auch bei untrainierten Freiwilligen einen vorübergehenden Zustand der Hyperalgesie.