Autonom nervøs aktivitet under systemisk inflammatorisk respons hos trente og utrente friske frivillige

Mål

Etterforskerne ønsker å studere den inflammatoriske responsen hos svært godt trente og relativt utrente friske frivillige ved bruk av den humane endotoksemimodellen. Etterforskerne ønsker også å studere effekten på nikotin på den inflammatoriske responsen.

Bakgrunn

1. Systemisk betennelse og endotoksinmodellen

   Betennelse er organismens respons på invasjon av mikroorganismer, traumer, endogen eller eksogen vevsskade. Systemisk betennelse er en generalisert respons som påvirker hele organismen og viser seg med symptomer (uvelhet, skjelving, svimmelhet, kvalme), kliniske manifestasjoner (feber, takypné og hypokapni, takykardi) og biokjemiske funn som endret antall og relativ sammensetning av leukocytter i blodet og økte konsentrasjoner av akuttfasereaktanter og cytokiner. Systemisk betennelse, aktiverte kaskader og mikrosirkulasjonsforstyrrelser anses som viktige patogene elementer ved utvikling av organdysfunksjon, som er en hyppig og alvorlig komplikasjon til kritisk sykdom uavhengig av den underliggende årsaken.

   I løpet av de siste 30 årene har den menneskelige endotoksemimodellen vært oss som en eksperimentell plattform for studier av systemisk betennelse. Siden 1998 har studier med denne modellen blitt utført ved Center for Inflammation and Metabolism (CIM), Rigshospitalet, Københavns Universitetssykehus. En IV-bolus eller infusjon av E. Coli-lipopolysakkarid (LPS), en isolert komponent av den ytre celleveggen til gramnegative bakterier, også referert til som endotoksin, administreres til friske frivillige. En doseavhengig, fullt reversibel respons fremkalles som varer noen timer med influensalignende symptomer og produksjon av pro- og anti-inflammatoriske markører, for eksempel tumor-necrosis-factor-α (TNF), interleukin(IL) -1β, IL-6, IL-lra og IL-10. Alvorlige bivirkninger er ikke observert. Modellen er ingen nøyaktig replikering av akutt infeksjon, sepsis eller annen kritisk sykdom, men fremkaller en reproduserbar, inter-individuelt sammenlignbar og fullt reversibel inflammatorisk respons, som tillater eksperimentelle studier av tidlige stadier av akutt systemisk inflammasjon og samspillet mellom ulike aspekter ved kritisk sykdom komplisert av systemisk betennelse.

2. Det autonome nervesystemet og den inflammatoriske responsen

   Aktivitet i det autonome nervesystemet påvirker den inflammatoriske responsen. Vagal stimulering hemmer frigjøring av pro-inflammatoriske cytokiner, TNF-α, IL-1, IL-6 og høymobilitetsgruppeboksprotein-1 (HMGB-1), fra makrofager aktivert av endotoksin, men hemmer ikke anti-inflammatorisk IL -10. Cytologiske studier dokumenterer at denne effekten er mediert via den nikotinerge α7-subtype acetylkolin-reseptoren (α7nAchR). I en murin modell reduserte perifer vagal stimulering in vivo dødelighet ved endotoksemi og sepsis ved cecal ligering.

   Kox et al fant at GTS-21 - en spesifikk α7nAchR-agonist - generelt ikke var assosiert med en endret inflammatorisk respons ved human endotoksemi, men identifiserte negativ korrelasjon mellom plasmakonsentrasjoner av GTS-21 i intervensjonsgruppen og maksimal TNF-konsentrasjon .

   I en annen studie reduserte transdermalt administrert nikotin hos friske frivillige den kliniske, inflammatoriske responsen med reduserte endringer i kroppstemperatur og hjertefrekvens og økte plasmakonsentrasjoner av kortisol og antiinflammatorisk IL-10. Ingen forskjeller i TNF-α, IL-1 eller IL-6 uttrykk ble påvist.

3. Hjertefrekvensvariasjon

   Hjertefrekvensvariabilitet (HRV) er variasjonen i intervallet mellom påfølgende hjerteslag over tid. Det er et godt beskrevet fenomen og antas å reflektere hjertebalansen mellom sympatisk og vagal aktivitet, og endringer i HRV kan derfor tolkes som en indirekte markør for endringer i autonom nervøs aktivitet. Fysiologiske eller patologiske endringer i autonom nervøs aktivitet kan observeres ved utførelse av en standardisert valsalva-manøver under overvåking av blodtrykk, hjertefrekvens og påfølgende beregning av HRV og blodtrykkvariabilitet.

   Redusert HRV er tilstede ved kritisk sykdom og antas å reflektere et skifte i autonom nervebalanse mot økt sympatisk aktivitet og vagal tilbaketrekning. Dette fenomenet er en godt dokumentert prediktor for dårlig utfall. På samme måte er redusert hjertefrekvensvariasjon observert ved human endotoksemi hos friske frivillige. Størrelsen på denne reduksjonen i HRV tilsvarer imidlertid ikke alvorlighetsgraden av den inflammatoriske responsen bestemt av plasmakonsentrasjoner av pro-inflammatoriske cytokiner.

   Personer i utmerket treningsstatus presenterer endret aktivitet i det autonome nervesystemet med økt vagal aktivitet med lav hvilepuls og økt HRV. Hvorvidt denne endrede autonome aktiviteten fortsatt er til stede under kritisk sykdom er ukjent, men det er en mulighet for at visse positive effekter av fysisk aktivitet delvis kan skyldes økt vagal aktivitet og endringer i den systemiske inflammatoriske responsen mediert av vagal aktivitet.

4. Trening og den inflammatoriske responsen

Ingen tidligere in vivo-studier tar for seg virkningen av økt vagal aktivitet hos veltrente individer på den inflammatoriske responsen sammenlignet med den som sees hos utrente individer. I den ovennevnte studien av Jan et al, fant analyse av baseline HRV at og HRV-komponent som tradisjonelt anses som proporsjonal med sympatisk aktivitet (LF/HF) korrelerte omvendt med maksimal TNF-α-konsentrasjon i plasma. Videre finner denne studien at hjertefrekvens ved baseline ikke korrelerer med HRV-karakteristikker verken ved baseline eller under endotoksemi. Den fysiske treningstilstanden til deltakerne er imidlertid ikke rapportert.

Likeledes er det ikke nevnt fysisk treningsstatus i de tidligere nevnte studiene vedrørende eksperimentell bruk av nikotinerg agonist ved endotoksemi (transdermalt administrert nikotin29 eller oralt administrert GTS-21).

To in vitro studier utfører fullblodstimulering med LPS og finner at baseline HRV er omvendt proporsjonal med TNF og IL-6 produksjon, og inflammatorisk respons in vitro er redusert hos tidligere utrente individer etter en periode med regelmessig aerob trening. Det er ikke utført in vivo-studier som tar for seg dette.

Etterforskerne tar sikte på å studere den inflammatoriske responsen ved endotoksemi hos veltrente og utrente friske frivillige og avgjøre om transdermalt administrert nikotin endrer denne responsen.

Et cross-over studiedesign brukes slik at frivillige fungerer som sin egen kontroll. Dette øker sjansene for å påvise en statistisk signifikant effekt.

På grunn av risiko for LPS-toleranse må de to studiedagene ha minst 4 ukers mellomrom.

Hypoteser

1. Friske veltrente individer produserer en redusert inflammatorisk respons under eksperimentell endotoksemi sammenlignet med utrente individer.
2. Friske, veltrente individer viser økt HRV ved baseline og opplever en mindre reduksjon i HRV under endotoksemi sammenlignet med utrente individer.
3. Transdermalt administrert nikotin under endotoksemi reduserer kliniske og prekliniske trekk ved den inflammatoriske responsen under endotoksemi hos veltrente så vel som utrente individer.
4. Endotoksemi induserer en forbigående tilstand av hyperalgesi hos veltrente så vel som utrente frivillige.