Attività nervosa autonomica durante la risposta infiammatoria sistemica in volontari sani addestrati e non addestrati

Scopo

I ricercatori desiderano studiare la risposta infiammatoria in volontari sani molto ben addestrati e relativamente non addestrati utilizzando il modello di endotossiemia umana. Inoltre, i ricercatori desiderano studiare l'effetto sulla nicotina sulla risposta infiammatoria..

Sfondo

1. Infiammazione sistemica e modello di endotossina

   L'infiammazione è la risposta degli organismi all'invasione di microrganismi, traumi, danni ai tessuti endogeni o esogeni. L'infiammazione sistemica è una risposta generalizzata che interessa l'intero organismo e si presenta con sintomi (malessere, brividi, vertigini, nausea), manifestazioni cliniche (febbre, tachipnea e ipocapnia, tachicardia) e reperti biochimici come alterazione del numero e della relativa composizione dei leucociti nel sangue e aumento delle concentrazioni di reagenti di fase acuta e citochine. L'infiammazione sistemica, le cascate attivate e le interruzioni del microcircolo sono considerati importanti elementi patogenetici nello sviluppo della disfunzione d'organo, che è una frequente e grave complicanza della malattia critica indipendentemente dalla causa sottostante.

   Negli ultimi 30 anni il modello di endotossiemia umana ci è stato utilizzato come piattaforma sperimentale per gli studi sull'infiammazione sistemica. Dall'anno 1998 sono stati condotti studi che utilizzano questo modello presso il Center for Inflammation and Metabolism (CIM), Rigshospitalet, Copenhagen University Hospital. Un bolo IV o infusione di E.Coli-lipopolisaccaride (LPS), un componente isolato della parete cellulare esterna dei batteri Gram-negativi, noto anche come endotossina, viene somministrato a volontari sani. Viene evocata una risposta dose-dipendente, completamente reversibile, la cui durata è di alcune ore con sintomi simil-influenzali e produzione di marcatori pro e anti-infiammatori, ad esempio fattore di necrosi tumorale-α (TNF), interleuchina (IL) -1β, IL-6, IL-1ra e IL-10. Non sono stati osservati eventi avversi gravi. Il modello non è una replica accurata dell'infezione acuta, della sepsi o di altre malattie critiche, tuttavia, evoca una risposta infiammatoria riproducibile, interindividualmente comparabile e completamente reversibile, che consente studi sperimentali delle prime fasi dell'infiammazione sistemica acuta e l'interazione tra diversi aspetti di malattia critica complicata da infiammazione sistemica.

2. Il sistema nervoso autonomo e la risposta infiammatoria

   L'attività nel sistema nervoso autonomo influenza la risposta infiammatoria. La stimolazione vagale inibisce il rilascio di citochine pro-infiammatorie, TNF-α, IL-1, IL-6 e proteina-1 ad alta mobilità della scatola di gruppo (HMGB-1), dai macrofagi attivati ​​dall'endotossina, tuttavia, non inibisce l'IL anti-infiammatoria -10. Studi citologici documentano che questo effetto è mediato dal recettore nicotinergico dell'acetilcolina del sottotipo α7 (α7nAchR). In un modello murino la stimolazione vagale periferica in vivo ha ridotto la mortalità nell'endotossiemia e nella sepsi mediante legatura cecale.

   Kox et al hanno scoperto che GTS-21 - uno specifico agonista α7nAchR - non era generalmente associato a una risposta infiammatoria alterata nell'endotossiemia umana, tuttavia, hanno identificato una correlazione negativa tra le concentrazioni plasmatiche di GTS-21 nel gruppo di intervento e la massima concentrazione di TNF .

   In un altro studio, la nicotina somministrata per via transdermica in volontari sani ha ridotto la risposta clinica e infiammatoria con ridotte variazioni della temperatura corporea e della frequenza cardiaca e aumento delle concentrazioni plasmatiche di cortisolo e IL-10 antinfiammatorio. Non sono state rilevate differenze nell'espressione di TNF-α, IL-1 o IL-6.

3. Variabilità del battito cardiaco

   La variabilità della frequenza cardiaca (HRV) è la variazione dell'intervallo tra battiti cardiaci successivi nel tempo. È un fenomeno ben descritto e si ritiene che rifletta l'equilibrio cardiaco dell'attività simpatica e vagale, pertanto i cambiamenti nell'HRV possono essere interpretati come un indicatore indiretto dei cambiamenti nell'attività nervosa autonomica. Cambiamenti fisiologici o patologici nell'attività nervosa autonomica possono essere osservati con l'esecuzione di una manovra di valsalva standardizzata durante il monitoraggio della pressione sanguigna, della frequenza cardiaca e del successivo calcolo della variabilità della variabilità della pressione sanguigna e della variabilità della frequenza cardiaca.

   La riduzione dell'HRV è presente nella malattia critica e si ritiene che rifletta uno spostamento dell'equilibrio nervoso autonomo verso una maggiore attività simpatica e il ritiro vagale. Questo fenomeno è un predittore ben documentato di scarso esito. Allo stesso modo, si osserva una ridotta variabilità della frequenza cardiaca nell'endotossiemia umana in volontari sani. Tuttavia, l'entità di questa riduzione dell'HRV non corrisponde alla gravità della risposta infiammatoria determinata dalle concentrazioni plasmatiche di citochine pro-infiammatorie.

   Gli individui in eccellente stato di allenamento presentano un'attività alterata nel sistema nervoso autonomo con una maggiore attività vagale con una bassa frequenza cardiaca a riposo e un aumento dell'HRV. Non è noto se questa attività autonomica alterata si presenti ancora durante la malattia critica, ma è possibile che alcuni effetti positivi dell'attività fisica possano essere in parte dovuti all'aumento dell'attività vagale e alle alterazioni della risposta infiammatoria sistemica mediata dall'attività vagale.

4. L'esercizio e la risposta infiammatoria

Nessun precedente studio in vivo ha affrontato l'impatto dell'aumento dell'attività vagale in individui ben allenati sulla risposta infiammatoria rispetto a quella osservata in individui non allenati. Nello studio sopra citato di Jan et al, l'analisi dell'HRV al basale ha rilevato che la componente dell'HRV tradizionalmente considerata proporzionale all'attività simpatica (LF/HF) era inversamente correlata con la massima concentrazione di TNF-α nel plasma. Inoltre, questo studio rileva che la frequenza cardiaca al basale non è correlata alle caratteristiche dell'HRV né al basale né durante l'endotossiemia. Tuttavia, le condizioni di allenamento fisico dei partecipanti non sono riportate.

Allo stesso modo, non viene fatta menzione dello stato di allenamento fisico negli studi sopra menzionati riguardanti l'uso sperimentale di agonisti nicotinergici nell'endotossiemia (nicotina somministrata per via transdermica29 o GTS-21 somministrato per via orale).

Due studi in vitro eseguono la stimolazione del sangue intero con LPS e scoprono che l'HRV basale è inversamente proporzionale alla produzione di TNF e IL-6 e che la risposta infiammatoria in vitro è ridotta in individui precedentemente non allenati dopo un periodo di regolare esercizio aerobico. Non sono stati condotti studi in vivo che affrontino questo problema.

I ricercatori mirano a studiare la risposta infiammatoria nell'endotossiemia in volontari sani ben addestrati e non addestrati e determinare se la nicotina somministrata per via transdermica altera questa risposta.

Viene applicato un disegno di studio incrociato in modo che i volontari agiscano come loro controllo. Ciò aumenta le possibilità di dimostrare un effetto statisticamente significativo.

A causa del rischio di tolleranza LPS, i due giorni di studio devono essere distanti almeno 4 settimane.

Ipotesi

1. Gli individui sani e ben addestrati producono una risposta infiammatoria ridotta durante l'endotossiemia sperimentale rispetto agli individui non addestrati.
2. Gli individui sani e ben allenati mostrano un aumento dell'HRV al basale e sperimentano una minore riduzione dell'HRV durante l'endotossiemia rispetto agli individui non allenati.
3. La nicotina somministrata per via transdermica durante l'endotossiemia riduce le caratteristiche cliniche e precliniche della risposta infiammatoria durante l'endotossiemia in individui ben addestrati e non addestrati.
4. L'endotossiemia induce uno stato transitorio di iperalgesia in volontari ben addestrati e non addestrati.