Autonominen hermotoiminta systeemisen tulehdusvasteen aikana koulutetuilla ja kouluttamattomilla terveillä vapaaehtoisilla

Tavoite

Tutkijat haluavat tutkia tulehdusvastetta erittäin hyvin koulutetuilla ja suhteellisen kouluttamattomilla terveillä vapaaehtoisilla käyttämällä ihmisen endotoksemiamallia. Lisäksi tutkijat haluavat tutkia nikotiinin vaikutusta tulehdusvasteeseen.

Tausta

1. Systeeminen tulehdus ja endotoksiinimalli

   Tulehdus on organismin vaste mikro-organismien tunkeutumiseen, traumaan, endogeenisiin tai eksogeenisiin kudosvaurioihin. Systeeminen tulehdus on yleinen vaste, joka vaikuttaa koko elimistöön ja johon liittyy oireita (pahoinvointi, vilunväristykset, huimaus, pahoinvointi), kliinisiä ilmenemismuotoja (kuume, takypnea ja hypokapnia, takykardia) ja biokemiallisia löydöksiä, kuten veren leukosyyttien lukumäärän ja suhteellisen koostumuksen muutoksia. ja akuutin faasin reaktanttien ja sytokiinien kohonneet pitoisuudet. Systeemistä tulehdusta, aktivoituneita kaskadeja ja mikroverenkiertohäiriöitä pidetään tärkeinä patogeenisinä tekijöinä elinten toimintahäiriöiden kehittymisessä, joka on yleinen ja vakava komplikaatio kriittiselle sairaudelle taustalla olevasta syystä riippumatta.

   Viimeisten 30 vuoden aikana ihmisen endotoksemiamalli on ollut meille kokeellinen alusta systeemisen tulehduksen tutkimuksille. Vuodesta 1998 lähtien tätä mallia käyttäviä tutkimuksia on suoritettu Center for Inflammation and Metabolism (CIM), Rigshospitalet, Kööpenhaminan yliopistollinen sairaala. Terveille vapaaehtoisille annetaan IV-bolus tai infuusio E. Coli-lipopolysakkaridia (LPS), joka on gramnegatiivisten bakteerien ulomman soluseinän eristetty komponentti, jota kutsutaan myös endotoksiiniksi. Syntyy annoksesta riippuva, ​​täysin palautuva vaste, jonka kesto on muutama tunti flunssan kaltaisilla oireilla ja pro- ja anti-inflammatoristen merkkiaineiden, esim. tuumorinekroositekijä-α (TNF), interleukiini (IL) tuotanto. -1p, IL-6, IL-1ra ja IL-10. Vakavia haittavaikutuksia ei ole havaittu. Malli ei ole tarkka akuutin infektion, sepsiksen tai muun kriittisen sairauden replikaatio, vaan se herättää toistettavan, yksilöiden välillä vertailukelpoisen ja täysin palautuvan tulehdusvasteen, mikä mahdollistaa kokeellisen tutkimuksen akuutin systeemisen tulehduksen varhaisista vaiheista ja vuorovaikutuksesta eri näkökohtien välillä. kriittinen sairaus, jonka komplisoi systeeminen tulehdus.

2. Autonominen hermosto ja tulehdusvaste

   Autonomisen hermoston aktiivisuus vaikuttaa tulehdusvasteeseen. Vagal-stimulaatio estää proinflammatoristen sytokiinien, TNF-α:n, IL-1:n, IL-6:n ja korkean liikkuvuuden ryhmälaatikkoproteiini-1:n (HMGB-1) vapautumisen endotoksiinin aktivoimista makrofageista, mutta ei kuitenkaan estä anti-inflammatorista IL:tä -10. Sytologiset tutkimukset osoittavat, että tämä vaikutus välittyy nikotiiniergisen α7-alatyypin asetyylikoliinireseptorin (α7nAchR) kautta. Hiiren mallissa perifeerinen vagaalinen stimulaatio in vivo vähensi kuolleisuutta endotoksemiaan ja sepsikseen umpisuolen ligaatiolla.

   Kox ym. havaitsivat, että GTS-21 - spesifinen α7nAchR-agonisti - ei yleensä liittynyt muuttuneeseen tulehdusvasteeseen ihmisen endotoksemiassa, mutta havaitsivat negatiivisen korrelaation interventioryhmän plasman GTS-21-pitoisuuksien ja maksimaalisen TNF-pitoisuuden välillä. .

   Toisessa tutkimuksessa transdermaalisesti annettu nikotiini terveillä vapaaehtoisilla vähensi kliinistä, tulehdusreaktiota vähentäen kehon lämpötilan ja sydämen sykkeen muutoksia sekä nosti plasman kortisolin ja anti-inflammatorisen IL-10:n pitoisuuksia. TNF-a:n, IL-1:n tai IL-6:n ilmentymisessä ei havaittu eroja.

3. Sykevaihtelu

   Sykevaihtelu (HRV) on vaihtelu peräkkäisten sydämenlyöntien välillä ajan kuluessa. Se on hyvin kuvattu ilmiö ja sen uskotaan heijastavan sydämen sympaattisen ja vagaalisen toiminnan tasapainoa, joten HRV:n muutokset voidaan tulkita epäsuoraksi merkkiaineeksi autonomisen hermoston toiminnan muutoksista. Fysiologisia tai patologisia muutoksia autonomisessa hermotoiminnassa voidaan havaita standardoidulla valsalva-liikkeellä, kun seurataan verenpainetta, sykettä ja lasketaan myöhempää HRV:tä ja verenpaineen vaihtelua.

   Alentunutta HRV:tä esiintyy kriittisissä sairauksissa, ja sen uskotaan heijastavan autonomisen hermoston tasapainon muutosta kohti lisääntynyttä sympaattista aktiivisuutta ja emättimen vetäytymistä. Tämä ilmiö on hyvin dokumentoitu huonon tuloksen ennustaja. Samoin pienentynyttä sydämen sykkeen vaihtelua havaitaan ihmisen endotoksemiassa terveillä vapaaehtoisilla. Tämän HRV:n laskun suuruus ei kuitenkaan vastaa tulehdusvasteen vakavuutta, joka on määritetty proinflammatoristen sytokiinien plasmapitoisuuksista.

   Erinomaisessa harjoittelutilassa olevilla henkilöillä autonomisen hermoston aktiivisuus on muuttunut, ja vagaalinen aktiivisuus lisääntyy, leposyke on matala ja HRV kohonnut. Ei tiedetä, esiintyykö tämä muuttunut autonominen aktiivisuus edelleen kriittisen sairauden aikana, mutta on mahdollista, että tietyt fyysisen aktiivisuuden positiiviset vaikutukset voivat osittain johtua lisääntyneestä vagaalisesta aktiivisuudesta ja systeemisen tulehdusvasteen muutoksista, joita vagaalinen aktiivisuus välittää.

4. Harjoittelu ja tulehdusreaktio

Mikään aikaisempi in vivo -tutkimus ei ole käsitellyt lisääntyneen vagusaktiivisuuden vaikutusta hyvin koulutetuilla yksilöillä tulehdusvasteeseen verrattuna kouluttamattomien yksilöiden lisääntyneeseen vagusaktiivisuuteen. Yllä mainitussa Janin et al.:n tutkimuksessa perustason HRV:n analyysi havaitsi, että ja HRV-komponentti, jota on perinteisesti pidetty suhteessa sympaattiseen aktiivisuuteen (LF/HF), korreloivat käänteisesti plasman maksimaalisen TNF-a-konsentraation kanssa. Lisäksi tässä tutkimuksessa havaitaan, että sydämen syke lähtötilanteessa ei korreloi HRV:n ominaisuuksiin lähtötilanteessa eikä endotoksemian aikana. Osallistujien fyysistä kuntoa ei kuitenkaan raportoida.

Samoin ei mainita fyysisen harjoittelun tilasta edellä mainituissa tutkimuksissa, jotka koskevat nikotiiniergisen agonistin kokeellista käyttöä endotoksemiassa (transdermaalisesti annettu nikotiini29 tai suun kautta annettu GTS-21).

Kahdessa in vitro -tutkimuksessa suoritetaan kokoveren stimulaatiota LPS:llä ja havaitaan, että lähtötason HRV on kääntäen verrannollinen TNF:n ja IL-6:n tuotantoon, ja tulehdusvaste in vitro vähenee aiemmin harjoittamattomilla henkilöillä säännöllisen aerobisen harjoittelun jälkeen. Tähän liittyen ei ole tehty in vivo -tutkimuksia.

Tutkijat pyrkivät tutkimaan tulehdusvastetta endotoksemiassa hyvin koulutetuilla ja kouluttamattomilla terveillä vapaaehtoisilla ja selvittää, muuttaako transdermaalisesti annettu nikotiini tätä vastetta.

Cross-over-tutkimussuunnitelmaa sovelletaan siten, että vapaaehtoiset toimivat omana kontrollinaan. Tämä lisää mahdollisuuksia osoittaa tilastollisesti merkitsevä vaikutus.

LPS-toleranssin riskin vuoksi kahden tutkimuspäivän tulee olla vähintään 4 viikon välein.

Hypoteesit

1. Terveet hyvin koulutetut yksilöt tuottavat vähemmän tulehdusvastetta kokeellisen endotoksemian aikana kouluttamattomiin yksilöihin verrattuna.
2. Terveillä, hyvin koulutetuilla yksilöillä on kohonnut HRV lähtötasolla ja heillä on pienempi HRV aleneminen endotoksemian aikana kuin kouluttamattomilla henkilöillä.
3. Transdermaalisesti annettu nikotiini endotoksemian aikana vähentää tulehdusvasteen kliinisiä ja prekliinisiä piirteitä endotoksemian aikana sekä hyvin koulutetuilla että kouluttamattomilla yksilöillä.
4. Endotoksemia aiheuttaa ohimenevän hyperalgesian tilan hyvin koulutetuilla ja kouluttamattomilla vapaaehtoisilla.