Activité nerveuse autonome au cours de la réponse inflammatoire systémique chez des volontaires sains formés et non formés

But

Les chercheurs souhaitent étudier la réponse inflammatoire chez des volontaires sains très bien formés et relativement peu formés en utilisant le modèle d'endotoxémie humaine. Aussi, les chercheurs souhaitent étudier l'effet de la nicotine sur la réponse inflammatoire.

Arrière-plan

1. Inflammation systémique et modèle d'endotoxine

   L'inflammation est la réponse des organismes à l'invasion de micro-organismes, à un traumatisme, à une lésion tissulaire endogène ou exogène. L'inflammation systémique est une réponse généralisée qui affecte l'ensemble de l'organisme et se manifeste par des symptômes (malaise, frissons, étourdissements, nausées), des manifestations cliniques (fièvre, tachypnée et hypocapnie, tachycardie) et des signes biochimiques tels qu'une modification du nombre et de la composition relative des leucocytes dans le sang. et des concentrations accrues de réactifs de phase aiguë et de cytokines. L'inflammation systémique, les cascades activées et les perturbations microcirculatoires sont considérées comme des éléments pathogènes importants et le développement d'un dysfonctionnement organique, qui est une complication fréquente et grave d'une maladie grave, quelle que soit la cause sous-jacente.

   Au cours des 30 dernières années, le modèle d'endotoxémie humaine a été utilisé comme plate-forme expérimentale pour les études sur l'inflammation systémique. Depuis l'année 1998, des études utilisant ce modèle ont été menées au Centre pour l'inflammation et le métabolisme (CIM), Rigshospitalet, Hôpital universitaire de Copenhague. Un bolus intraveineux ou une infusion d'E.Coli-lipopolysaccharide (LPS), un composant isolé de la paroi cellulaire externe des bactéries Gram-négatives, également appelée endotoxine, est administré à des volontaires sains. Une réponse dose-dépendante et entièrement réversible est évoquée, dont la durée est de quelques heures avec des symptômes pseudo-grippaux et la production de marqueurs pro- et anti-inflammatoires, par exemple le facteur de nécrose tumorale-α (TNF), l'interleukine (IL) -1β, IL-6, IL-1ra et IL-10. Aucun événement indésirable grave n'a été observé. Le modèle n'est pas une réplique précise d'une infection aiguë, d'une septicémie ou d'une autre maladie grave, mais évoque une réponse inflammatoire reproductible, inter-individuellement comparable et entièrement réversible, ce qui permet des études expérimentales des premiers stades de l'inflammation systémique aiguë et de l'interaction entre différents aspects de maladie grave compliquée d'une inflammation systémique.

2. Le système nerveux autonome et la réponse inflammatoire

   L'activité dans le système nerveux autonome affecte la réponse inflammatoire. La stimulation vagale inhibe la libération de cytokines pro-inflammatoires, TNF-α, IL-1, IL-6 et la protéine de boîte de groupe à haute mobilité-1 (HMGB-1), des macrophages activés par l'endotoxine, cependant, n'inhibe pas l'IL anti-inflammatoire -dix. Des études cytologiques documentent que cet effet est médié par le récepteur de l'acétylcholine de sous-type α7 nicotinergique (α7nAchR). Dans un modèle murin, la stimulation vagale périphérique in vivo a diminué la mortalité dans l'endotoxémie et la septicémie par ligature caecale.

   Kox et al ont découvert que le GTS-21 - un agoniste spécifique de l'α7nAchR - n'était généralement pas associé à une réponse inflammatoire altérée dans l'endotoxémie humaine, cependant, ont identifié une corrélation négative entre les concentrations plasmatiques de GTS-21 dans le groupe d'intervention et la concentration maximale de TNF .

   Dans une autre étude, la nicotine administrée par voie transdermique à des volontaires sains a réduit la réponse inflammatoire clinique avec des changements réduits de la température corporelle et de la fréquence cardiaque et une augmentation des concentrations plasmatiques de cortisol et de l'anti-inflammatoire IL-10. Aucune différence dans l'expression de TNF-α, IL-1 ou IL-6 n'a été détectée.

3. Variabilité de la fréquence cardiaque

   La variabilité de la fréquence cardiaque (HRV) est la variation de l'intervalle entre les battements cardiaques successifs au fil du temps. Il s'agit d'un phénomène bien décrit et on pense qu'il reflète l'équilibre cardiaque de l'activité sympathique et vagale, ainsi les modifications de la HRV peuvent être interprétées comme un marqueur indirect des modifications de l'activité nerveuse autonome. Des changements physiologiques ou pathologiques de l'activité nerveuse autonome peuvent être observés avec l'exécution d'une manœuvre de valsalva standardisée tout en surveillant la pression artérielle, la fréquence cardiaque et le calcul ultérieur de la VRC et de la variabilité de la pression artérielle.

   Une VRC réduite est présente dans les maladies graves et on pense qu'elle reflète un changement de l'équilibre nerveux autonome vers une activité sympathique accrue et un retrait vagal. Ce phénomène est un prédicteur bien documenté de mauvais résultats. De même, une variabilité réduite de la fréquence cardiaque est observée dans l'endotoxémie humaine chez des volontaires sains. Cependant, l'ampleur de cette réduction de HRV ne correspond pas à la sévérité de la réponse inflammatoire telle que déterminée par les concentrations plasmatiques de cytokines pro-inflammatoires.

   Les individus en excellent état d'entraînement présentent une activité altérée dans le système nerveux autonome avec une activité vagale accrue avec une fréquence cardiaque au repos faible et une VRC accrue. On ne sait pas si cette activité autonome altérée se présente encore pendant une maladie grave, mais il est possible que certains effets positifs de l'activité physique soient en partie dus à une activité vagale accrue et à des altérations de la réponse inflammatoire systémique médiée par l'activité vagale.

4. L'exercice et la réponse inflammatoire

Aucune étude in vivo antérieure n'aborde l'impact d'une activité vagale accrue chez des individus bien entraînés sur la réponse inflammatoire par rapport à celle observée chez des individus non entraînés. Dans l'étude mentionnée ci-dessus par Jan et al, l'analyse de la HRV de base a révélé que la composante HRV traditionnellement considérée comme proportionnelle à l'activité sympathique (LF/HF) était inversement corrélée à la concentration maximale de TNF-α dans le plasma. De plus, cette étude révèle que la fréquence cardiaque au départ n'est pas corrélée aux caractéristiques de la VRC ni au départ ni pendant l'endotoxémie. Cependant, la condition d'entraînement physique des participants n'est pas signalée.

De même, aucune mention du statut d'entraînement physique n'est faite dans les études mentionnées ci-dessus concernant l'utilisation expérimentale d'agonistes nicotinergiques dans l'endotoxémie (nicotine29 administrée par voie transdermique ou GTS-21 administré par voie orale).

Deux essais in vitro effectuent une stimulation du sang total avec du LPS et constatent que la VRC de base est inversement proportionnelle à la production de TNF et d'IL-6, et que la réponse inflammatoire in vitro est réduite chez les individus précédemment non entraînés après une période d'exercice aérobie régulier. Aucune étude in vivo sur ce sujet n'a été menée.

Les chercheurs visent à étudier la réponse inflammatoire dans l'endotoxémie chez des volontaires sains bien formés et non formés et à déterminer si la nicotine administrée par voie transdermique modifie cette réponse.

Une conception d'étude croisée est appliquée afin que les volontaires agissent comme leur propre témoin. Cela augmente les chances de démontrer un effet statistiquement significatif.

En raison du risque de tolérance au LPS, les deux jours d'étude doivent être espacés d'au moins 4 semaines.

Hypothèses

1. Les individus sains et bien entraînés produisent une réponse inflammatoire réduite au cours de l'endotoxémie expérimentale par rapport aux individus non entraînés.
2. Les individus en bonne santé et bien entraînés affichent une VRC accrue au départ et connaissent une réduction plus faible de la VRC pendant l'endotoxémie par rapport aux individus non entraînés.
3. La nicotine administrée par voie transdermique au cours de l'endotoxémie réduit les caractéristiques cliniques et précliniques de la réponse inflammatoire au cours de l'endotoxémie chez les individus bien entraînés et non entraînés.
4. L'endotoxémie induit un état transitoire d'hyperalgésie chez des volontaires bien entraînés comme chez des volontaires non entraînés.