Actividad Nerviosa Autonómica Durante la Respuesta Inflamatoria Sistémica en Voluntarios Sanos Entrenados y No Entrenados

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Los investigadores desean estudiar la respuesta inflamatoria en voluntarios sanos muy bien entrenados y relativamente no entrenados utilizando el modelo de endotoxemia humana. Además, los investigadores desean estudiar el efecto de la nicotina en la respuesta inflamatoria.

Fondo

1. Inflamación sistémica y el modelo de endotoxinas

   La inflamación es la respuesta de los organismos a la invasión de microorganismos, trauma, daño tisular endógeno o exógeno. La inflamación sistémica es una respuesta generalizada que afecta a todo el organismo y se presenta con síntomas (malestar general, escalofríos, mareos, náuseas), manifestaciones clínicas (fiebre, taquipnea e hipocapnia, taquicardia) y hallazgos bioquímicos como alteración del número y composición relativa de leucocitos en sangre. y concentraciones aumentadas de reactivos de fase aguda y citoquinas. La inflamación sistémica, las cascadas activadas y las alteraciones de la microcirculación se consideran elementos patogénicos importantes en el desarrollo de la disfunción orgánica, que es una complicación frecuente y grave de la enfermedad crítica, independientemente de la causa subyacente.

   Durante los últimos 30 años, el modelo de endotoxemia humana nos ha servido como plataforma experimental para estudios de inflamación sistémica. Desde el año 1998 se han realizado estudios utilizando este modelo en el Centro de Inflamación y Metabolismo (CIM), Rigshospitalet, Hospital Universitario de Copenhague. Se administra a voluntarios sanos un bolo intravenoso o una infusión de E.Coli-lipopolisacárido (LPS), un componente aislado de la pared celular externa de las bacterias Gram-negativas, también conocido como endotoxina. Se provoca una respuesta totalmente reversible dependiente de la dosis cuya duración es de unas pocas horas con síntomas similares a los de la gripe y producción de marcadores proinflamatorios y antiinflamatorios, por ejemplo, factor de necrosis tumoral α (TNF), interleucina (IL) -1β, IL-6, IL-1ra e IL-10. No se han observado eventos adversos graves. El modelo no es una réplica precisa de una infección aguda, sepsis u otra enfermedad crítica; sin embargo, evoca una respuesta inflamatoria reproducible, comparable entre individuos y totalmente reversible, que permite estudios experimentales de etapas tempranas de inflamación sistémica aguda y la interacción entre diferentes aspectos de enfermedad crítica complicada por inflamación sistémica.

2. El sistema nervioso autónomo y la respuesta inflamatoria

   La actividad en el sistema nervioso autónomo afecta la respuesta inflamatoria. La estimulación vagal inhibe la liberación de citoquinas proinflamatorias, TNF-α, IL-1, IL-6 y proteína de caja de grupo de alta movilidad-1 (HMGB-1), de macrófagos activados por endotoxina, sin embargo, no inhibe la IL antiinflamatoria. -10. Los estudios citológicos documentan que este efecto está mediado por el receptor nicotinérgico de acetilcolina del subtipo α7 (α7nAchR). En un modelo murino, la estimulación vagal periférica in vivo disminuyó la mortalidad en endotoxemia y sepsis por ligadura cecal.

   Kox et al encontraron que GTS-21, un agonista específico de α7nAchR, generalmente no se asoció con una respuesta inflamatoria alterada en la endotoxemia humana; sin embargo, identificaron una correlación negativa entre las concentraciones plasmáticas de GTS-21 en el grupo de intervención y la concentración máxima de TNF. .

   En otro estudio, la nicotina administrada por vía transdérmica en voluntarios sanos redujo la respuesta inflamatoria clínica con cambios reducidos en la temperatura corporal y la frecuencia cardíaca y aumentó las concentraciones plasmáticas de cortisol y el antiinflamatorio IL-10. No se detectaron diferencias en la expresión de TNF-α, IL-1 o IL-6.

3. Variabilidad del ritmo cardíaco

   La variabilidad de la frecuencia cardíaca (VFC) es la variación en el intervalo entre latidos cardíacos sucesivos a lo largo del tiempo. Es un fenómeno bien descrito y se cree que refleja el equilibrio cardíaco de la actividad simpática y vagal, por lo que los cambios en la HRV pueden interpretarse como un marcador indirecto de cambios en la actividad nerviosa autónoma. Los cambios fisiológicos o patológicos en la actividad nerviosa autonómica se pueden observar con la realización de una maniobra de Valsalva estandarizada mientras se monitorea la presión arterial, la frecuencia cardíaca y el cálculo posterior de la VFC y la variabilidad de la presión arterial.

   La HRV reducida está presente en la enfermedad crítica y se cree que refleja un cambio en el equilibrio nervioso autónomo hacia una mayor actividad simpática y un retiro vagal. Este fenómeno es un predictor bien documentado de malos resultados. Igualmente, se observa una variabilidad reducida de la frecuencia cardíaca en la endotoxemia humana en voluntarios sanos. Sin embargo, la magnitud de esta reducción de la VFC no se corresponde con la gravedad de la respuesta inflamatoria determinada por las concentraciones plasmáticas de citocinas proinflamatorias.

   Los individuos con un estado de entrenamiento excelente presentan actividad alterada en el sistema nervioso autónomo con actividad vagal aumentada con una frecuencia cardíaca en reposo baja y HRV aumentada. Se desconoce si esta actividad autonómica alterada todavía se presenta durante la enfermedad crítica, pero existe la posibilidad de que ciertos efectos positivos de la actividad física se deban en parte al aumento de la actividad vagal y a alteraciones en la respuesta inflamatoria sistémica mediada por la actividad vagal.

4. El ejercicio y la respuesta inflamatoria

Ningún estudio in vivo previo aborda el impacto del aumento de la actividad vagal en individuos bien entrenados sobre la respuesta inflamatoria en comparación con la observada en individuos no entrenados. En el estudio mencionado anteriormente de Jan et al, el análisis de la VFC inicial encontró que un componente de la VFC tradicionalmente considerado proporcional a la actividad simpática (LF/HF) se correlacionaba inversamente con la concentración máxima de TNF-α en plasma. Además, este estudio encuentra que la frecuencia cardíaca al inicio no se correlaciona con las características de la VFC ni al inicio ni durante la endotoxemia. Sin embargo, no se informa sobre el estado de preparación física de los participantes.

Asimismo, no se hace mención al estado de preparación física en los estudios antes mencionados sobre el uso experimental de agonistas nicotinérgicos en endotoxemia (nicotina administrada transdérmicamente29 o GTS-21 administrado por vía oral).

Dos ensayos in vitro realizan estimulación de sangre completa con LPS y encuentran que la VFC inicial es inversamente proporcional a la producción de TNF e IL-6, y que la respuesta inflamatoria in vitro se reduce en individuos previamente desentrenados después de un período de ejercicio aeróbico regular. No se han realizado estudios in vivo que aborden esto.

El objetivo de los investigadores es estudiar la respuesta inflamatoria en la endotoxemia en voluntarios sanos bien entrenados y no entrenados y determinar si la nicotina administrada por vía transdérmica altera esta respuesta.

Se aplica un diseño de estudio cruzado para que los voluntarios actúen como su propio control. Esto aumenta las posibilidades de demostrar un efecto estadísticamente significativo.

Debido al riesgo de tolerancia a LPS, los dos días de estudio deben tener al menos 4 semanas de diferencia.

Hipótesis

1. Individuos sanos bien entrenados producen una respuesta inflamatoria reducida durante la endotoxemia experimental en comparación con individuos no entrenados.
2. Las personas sanas y bien entrenadas muestran una mayor VFC al inicio del estudio y experimentan una menor reducción de la VFC durante la endotoxemia en comparación con las personas no entrenadas.
3. La nicotina administrada por vía transdérmica durante la endotoxemia reduce las características clínicas y preclínicas de la respuesta inflamatoria durante la endotoxemia en individuos bien entrenados y no entrenados.
4. La endotoxemia induce un estado transitorio de hiperalgesia en voluntarios bien entrenados y no entrenados.