Autonom nervøs aktivitet under den systemiske inflammatoriske reaktion hos trænede og utrænede raske frivillige

Sigte

Forskerne ønsker at studere den inflammatoriske respons hos meget veltrænede og relativt utrænede raske frivillige ved hjælp af den humane endotoxemia-model. Forskerne ønsker også at studere effekten på nikotin på det inflammatoriske respons.

Baggrund

1. Systemisk inflammation og endotoksinmodellen

   Inflammation er organismens reaktion på invasion af mikroorganismer, traumer, endogen eller eksogen vævsskade. Systemisk inflammation er en generaliseret reaktion, som påvirker hele organismen og viser sig med symptomer (utilpashed, kulderystelser, svimmelhed, kvalme), kliniske manifestationer (feber, takypnø og hypocapni, takykardi) og biokemiske fund såsom ændret antal og relative sammensætning af leukocytter i blodet og øgede koncentrationer af akutfasereaktanter og cytokiner. Systemisk inflammation, aktiverede kaskader og mikrocirkulationsforstyrrelser betragtes som vigtige patogene elementer i udviklingen af ​​organdysfunktion, som er en hyppig og alvorlig komplikation til kritisk sygdom uanset den underliggende årsag.

   I løbet af de sidste 30 år har den menneskelige endotoxemia-model været os som en eksperimentel platform for undersøgelser af systemisk inflammation. Siden år 1998 er der udført undersøgelser med denne model på Center for Inflammation og Metabolisme (CIM), Rigshospitalet, Københavns Universitetshospital. En IV-bolus eller infusion af E. Coli-lipopolysaccharid (LPS), en isoleret komponent af den ydre cellevæg af gramnegative bakterier, også kaldet endotoksin, administreres til raske frivillige. Der fremkaldes et dosisafhængigt, fuldt reversibelt respons, hvis varighed er nogle få timer med influenzalignende symptomer og produktion af pro- og antiinflammatoriske markører, fx tumor-nekrose-faktor-α (TNF), interleukin(IL) -1β, IL-6, IL-1ra og IL-10. Alvorlige bivirkninger er ikke blevet observeret. Modellen er ingen nøjagtig replikation af akut infektion, sepsis eller anden kritisk sygdom, men fremkalder en reproducerbar, inter-individuelt sammenlignelig og fuldt reversibel inflammatorisk respons, som tillader eksperimentelle undersøgelser af tidlige stadier af akut systemisk inflammation og samspillet mellem forskellige aspekter af kritisk sygdom kompliceret af systemisk inflammation.

2. Det autonome nervesystem og den inflammatoriske reaktion

   Aktivitet i det autonome nervesystem påvirker det inflammatoriske respons. Vagal stimulation hæmmer frigivelse af pro-inflammatoriske cytokiner, TNF-α, IL-1, IL-6 og high mobility group box protein-1 (HMGB-1), fra makrofager aktiveret af endotoksin, men hæmmer ikke anti-inflammatorisk IL -10. Cytologiske undersøgelser dokumenterer, at denne effekt medieres via den nikotinerge α7-subtype acetylcholin-receptor (α7nAchR). I en murin model reducerede perifer vagal stimulation in vivo dødeligheden ved endotoksæmi og sepsis ved cecal ligering.

   Kox et al fandt, at GTS-21 - en specifik α7nAchR-agonist - generelt ikke var forbundet med et ændret inflammatorisk respons i human endotoksæmi, men identificerede negativ korrelation mellem plasmakoncentrationer af GTS-21 i interventionsgruppen og maksimal TNF-koncentration .

   I en anden undersøgelse reducerede transdermalt administreret nikotin hos raske frivillige det kliniske, inflammatoriske respons med reducerede ændringer i kropstemperatur og hjertefrekvens og øgede plasmakoncentrationer af cortisol og det antiinflammatoriske IL-10. Ingen forskelle i TNF-a-, IL-1- eller IL-6-ekspression blev påvist.

3. Pulsvariation

   Hjertefrekvensvariabilitet (HRV) er variationen i intervallet mellem successive hjerteslag over tid. Det er et velbeskrevet fænomen og menes at afspejle den kardiale balance mellem sympatisk og vagal aktivitet, og ændringer i HRV kan derfor fortolkes som en indirekte markør for ændringer i autonom nervøs aktivitet. Fysiologiske eller patologiske ændringer i autonom nervøs aktivitet kan observeres ved udførelse af en standardiseret valsalva-manøvre under overvågning af blodtryk, hjertefrekvens og efterfølgende beregning af HRV og blodtryksvariabilitet.

   Reduceret HRV er til stede ved kritisk sygdom og menes at afspejle et skift i den autonome nervebalance i retning af øget sympatisk aktivitet og vagal tilbagetrækning. Dette fænomen er en veldokumenteret forudsigelse for dårligt resultat. Ligeledes er reduceret hjertefrekvensvariabilitet observeret ved human endotoksæmi hos raske frivillige. Størrelsen af ​​denne reduktion i HRV svarer imidlertid ikke til sværhedsgraden af ​​det inflammatoriske respons som bestemt af plasmakoncentrationer af pro-inflammatoriske cytokiner.

   Personer i fremragende træningsstatus præsenterer ændret aktivitet i det autonome nervesystem med øget vagal aktivitet med lav hvilepuls og øget HRV. Hvorvidt denne ændrede autonome aktivitet stadig forekommer under kritisk sygdom er ukendt, men det er en mulighed, at visse positive effekter af fysisk aktivitet til dels kan skyldes øget vagal aktivitet og ændringer i den systemiske inflammatoriske respons medieret af den vagale aktivitet.

4. Motion og den inflammatoriske reaktion

Ingen tidligere in vivo undersøgelser adresserer virkningen af ​​øget vagal aktivitet hos veltrænede individer på den inflammatoriske respons sammenlignet med den, der ses hos utrænede individer. I ovennævnte undersøgelse af Jan et al fandt analyse af baseline HRV, at og HRV-komponent, der traditionelt anses for at være proportional med sympatisk aktivitet (LF/HF), korrelerede omvendt med maksimal TNF-α-koncentration i plasma. Desuden finder denne undersøgelse, at hjertefrekvens ved baseline ikke korrelerer med HRV-karakteristika hverken ved baseline eller under endotoksæmi. Der er dog ikke rapporteret om deltagernes fysiske træningstilstand.

Ligeledes nævnes fysisk træningsstatus ikke i de før nævnte undersøgelser vedrørende eksperimentel brug af nikotinerg agonist ved endotoksæmi (transdermalt administreret nikotin29 eller oralt administreret GTS-21).

To in vitro-forsøg udfører fuldblodsstimulering med LPS og finder, at baseline HRV er omvendt proportional med TNF- og IL-6-produktion, og inflammatorisk respons in vitro er reduceret hos tidligere utrænede personer efter en periode med regelmæssig aerob træning. Der er ikke udført in vivo undersøgelser, der adresserer dette.

Efterforskerne sigter mod at studere den inflammatoriske respons i endotoksæmi hos veltrænede og utrænede raske frivillige og afgøre, om transdermalt administreret nikotin ændrer dette respons.

Der anvendes et cross-over studiedesign, så de frivillige fungerer som deres egen kontrol. Dette øger chancerne for at påvise en statistisk signifikant effekt.

På grund af risiko for LPS-tolerance skal de to studiedage være med mindst 4 ugers mellemrum.

Hypoteser

1. Sunde veltrænede individer producerer en reduceret inflammatorisk respons under eksperimentel endotoksæmi sammenlignet med utrænede individer.
2. Raske, veltrænede individer viser en øget HRV ved baseline og oplever en mindre reduktion i HRV under endotoksæmi sammenlignet med utrænede individer.
3. Transdermalt administreret nikotin under endotoksæmi reducerer kliniske og prækliniske træk ved det inflammatoriske respons under endotoksæmi hos veltrænede såvel som utrænede individer.
4. Endotoksæmi inducerer en forbigående tilstand af hyperalgesi hos veltrænede såvel som utrænede frivillige.