Вегетативная нервная деятельность при системной воспалительной реакции у тренированных и нетренированных здоровых добровольцев

Цель

Исследователи хотят изучить воспалительную реакцию у очень хорошо обученных и относительно нетренированных здоровых добровольцев, используя модель эндотоксемии человека. Кроме того, исследователи хотят изучить влияние никотина на воспалительную реакцию.

Фон

1. Системное воспаление и эндотоксиновая модель

   Воспаление – это ответ организма на инвазию микроорганизмов, травму, эндогенное или экзогенное повреждение тканей. Системное воспаление представляет собой генерализованную реакцию, которая затрагивает весь организм и проявляется симптомами (недомогание, озноб, головокружение, тошнота), клиническими проявлениями (лихорадка, тахипноэ и гипокапния, тахикардия) и биохимическими показателями, такими как изменение количества и относительного состава лейкоцитов в крови. повышение концентрации реагентов острой фазы и цитокинов. Системное воспаление, активированные каскады и микроциркуляторные нарушения считаются важными патогенными элементами развития органной дисфункции, которая является частым и серьезным осложнением критического состояния независимо от первопричины.

   В течение последних 30 лет модель эндотоксемии человека использовалась в качестве экспериментальной платформы для изучения системного воспаления. С 1998 года исследования с использованием этой модели проводились в Центре воспаления и метаболизма (CIM), Rigshospitalet, Университетской больнице Копенгагена. Здоровым добровольцам вводят внутривенно болюс или инфузию липополисахарида E.Coli (LPS), изолированного компонента внешней клеточной стенки грамотрицательных бактерий, также называемого эндотоксином. Вызывается дозозависимый, полностью обратимый ответ продолжительностью несколько часов с гриппоподобными симптомами и продукцией про- и противовоспалительных маркеров, например фактора некроза опухоли-α (TNF), интерлейкина (IL) -1β, ИЛ-6, ИЛ-1ра и ИЛ-10. Серьезных нежелательных явлений не наблюдалось. Модель не является точным воспроизведением острой инфекции, сепсиса или другого критического заболевания, однако вызывает воспроизводимую, индивидуальную сопоставимую и полностью обратимую воспалительную реакцию, что позволяет проводить экспериментальные исследования ранних стадий острого системного воспаления и взаимодействия между различными аспектами критическое состояние, осложненное системным воспалением.

2. Вегетативная нервная система и воспалительная реакция

   Активность вегетативной нервной системы влияет на воспалительную реакцию. Стимуляция блуждающего нерва ингибирует высвобождение провоспалительных цитокинов, TNF-α, IL-1, IL-6 и белка-1 с высокой подвижностью (HMGB-1), из макрофагов, активированных эндотоксином, однако не ингибирует противовоспалительный IL. -10. Цитологические исследования подтверждают, что этот эффект опосредован никотинергическим ацетилхолиновым рецептором α7-подтипа (α7nAchR). В мышиной модели стимуляция периферического блуждающего нерва in vivo снижала смертность при эндотоксемии и сепсисе путем лигирования слепой кишки.

   Kox и соавторы обнаружили, что GTS-21 - специфический агонист α7nAchR - обычно не был связан с измененным воспалительным ответом при эндотоксемии человека, однако выявил отрицательную корреляцию между концентрациями GTS-21 в плазме в группе вмешательства и максимальной концентрацией TNF. .

   В другом исследовании трансдермальное введение никотина здоровым добровольцам уменьшало клиническую воспалительную реакцию с уменьшением изменений температуры тела и частоты сердечных сокращений и повышением концентрации кортизола и противовоспалительного IL-10 в плазме. Различий в экспрессии TNF-α, IL-1 или IL-6 обнаружено не было.

3. Изменчивость сердечного ритма

   Вариабельность сердечного ритма (ВСР) — это изменение интервала между последовательными сердечными сокращениями с течением времени. Это хорошо описанное явление, которое, как полагают, отражает баланс симпатической и вагусной активности сердца, поэтому изменения ВСР можно интерпретировать как косвенный маркер изменений вегетативной нервной деятельности. Физиологические или патологические изменения вегетативной нервной деятельности можно наблюдать при выполнении стандартизированного пробы Вальсальвы при мониторировании артериального давления, частоты сердечных сокращений и последующем расчете ВСР и вариабельности артериального давления.

   Снижение ВСР наблюдается при критических состояниях и, как полагают, отражает сдвиг баланса вегетативной нервной системы в сторону повышенной активности симпатической нервной системы и отторжения блуждающего нерва. Этот феномен является хорошо задокументированным предиктором неблагоприятного исхода. В равной степени снижение вариабельности сердечного ритма наблюдается при эндотоксемии человека у здоровых добровольцев. Однако величина этого снижения ВСР не соответствует тяжести воспалительной реакции, определяемой по концентрации провоспалительных цитокинов в плазме.

   У людей с отличным тренировочным статусом наблюдается измененная активность вегетативной нервной системы с повышенной активностью блуждающего нерва с низкой частотой сердечных сокращений в покое и повышенной ВСР. Неизвестно, присутствует ли эта измененная вегетативная активность во время критического состояния, но есть вероятность, что определенные положительные эффекты физической активности могут быть частично связаны с повышенной активностью блуждающего нерва и изменениями в системной воспалительной реакции, опосредованной активностью блуждающего нерва.

4. Упражнения и воспалительная реакция

Никакие предыдущие исследования in vivo не рассматривали влияние повышенной активности блуждающего нерва у хорошо тренированных людей на воспалительную реакцию по сравнению с таковой у нетренированных людей. В вышеупомянутом исследовании, проведенном Jan et al., анализ исходного уровня ВСР показал, что и компонент ВСР, традиционно считающийся пропорциональным симпатической активности (LF/HF), обратно коррелирует с максимальной концентрацией TNF-α в плазме. Кроме того, это исследование показало, что частота сердечных сокращений на исходном уровне не коррелирует с характеристиками ВСР ни на исходном уровне, ни во время эндотоксемии. Однако о физическом состоянии участников не сообщается.

Аналогичным образом, в ранее упомянутых исследованиях, касающихся экспериментального применения никотинэргических агонистов при эндотоксемии (никотин, вводимый чрескожно29 или перорально вводимый GTS-21), не упоминается статус физической подготовки.

Два исследования in vitro проводят стимуляцию цельной крови с помощью липополисахарида и обнаруживают, что исходный уровень ВСР обратно пропорционален продукции TNF и IL-6, а воспалительная реакция in vitro уменьшается у ранее нетренированных людей после периода регулярных аэробных упражнений. Исследования in vivo, посвященные этому, не проводились.

Исследователи стремятся изучить воспалительную реакцию при эндотоксемии у хорошо обученных и нетренированных здоровых добровольцев и определить, изменяет ли трансдермально введенный никотин эту реакцию.

Применяется дизайн перекрестного исследования, так что добровольцы действуют в качестве собственного контроля. Это увеличивает шансы демонстрации статистически значимого эффекта.

Из-за риска толерантности к ЛПС интервал между двумя днями исследования должен составлять не менее 4 недель.

Гипотезы

1. Здоровые хорошо тренированные люди вызывают меньшую воспалительную реакцию во время экспериментальной эндотоксемии по сравнению с нетренированными людьми.
2. Здоровые, хорошо тренированные люди демонстрируют повышенную ВСР на исходном уровне и испытывают меньшее снижение ВСР во время эндотоксемии по сравнению с нетренированными людьми.
3. Трансдермальное введение никотина при эндотоксемии снижает клинические и доклинические признаки воспалительной реакции при эндотоксемии как у хорошо тренированных, так и у нетренированных лиц.
4. Эндотоксемия вызывает временное состояние гипералгезии как у хорошо тренированных, так и у нетренированных добровольцев.