Autonome zenuwactiviteit tijdens de systemische ontstekingsreactie bij getrainde en ongetrainde gezonde vrijwilligers

Doel

De onderzoekers willen de ontstekingsreactie bestuderen bij zeer goed opgeleide en relatief ongetrainde gezonde vrijwilligers met behulp van het humane endotoxemiemodel. Ook willen de onderzoekers het effect van nicotine op de ontstekingsreactie bestuderen.

Achtergrond

1. Systemische ontsteking en het endotoxinemodel

   Ontsteking is de reactie van het organisme op invasie van micro-organismen, trauma, endogene of exogene weefselbeschadiging. Systemische ontsteking is een gegeneraliseerde reactie die het hele organisme aantast en zich presenteert met symptomen (malaise, rillingen, duizeligheid, misselijkheid), klinische manifestaties (koorts, tachypneu en hypocapnie, tachycardie) en biochemische bevindingen zoals veranderde aantallen en relatieve samenstelling van leukocyten in het bloed en verhoogde concentraties van acute fase-reagentia en cytokinen. Systemische ontsteking, geactiveerde cascades en verstoringen van de microcirculatie worden beschouwd als belangrijke pathogene elementen in de ontwikkeling van orgaandisfunctie, wat een frequente en ernstige complicatie is van kritieke ziekte, ongeacht de onderliggende oorzaak.

   In de afgelopen 30 jaar is het humane endotoxemiemodel ons geweest als een experimenteel platform voor studies naar systemische ontsteking. Sinds het jaar 1998 zijn er onderzoeken met dit model uitgevoerd in het Centrum voor Inflammatie en Metabolisme (CIM), Rigshospitalet, Universitair Ziekenhuis van Kopenhagen. Een IV-bolus of infuus van E.Coli-lipopolysaccharide (LPS), een geïsoleerd bestanddeel van de buitenste celwand van Gram-negatieve bacteriën, ook wel endotoxine genoemd, wordt toegediend aan gezonde vrijwilligers. Er wordt een dosisafhankelijke, volledig reversibele respons opgewekt die enkele uren duurt met griepachtige symptomen en productie van pro- en ontstekingsremmende markers, bijv. tumor-necrose-factor-α (TNF), interleukine(IL) -1β, IL-6, IL-1ra en IL-10. Ernstige bijwerkingen zijn niet waargenomen. Het model is geen nauwkeurige replicatie van acute infectie, sepsis of andere kritieke ziekte, maar roept een reproduceerbare, interindividueel vergelijkbare en volledig reversibele ontstekingsreactie op, die experimentele studies van vroege stadia van acute systemische ontsteking en de wisselwerking tussen verschillende aspecten van ontsteking mogelijk maakt. kritieke ziekte gecompliceerd door systemische ontsteking.

2. Het autonome zenuwstelsel en de ontstekingsreactie

   Activiteit in het autonome zenuwstelsel beïnvloedt de ontstekingsreactie. Vagale stimulatie remt de afgifte van pro-inflammatoire cytokines, TNF-α, IL-1, IL-6 en high mobility group box protein-1 (HMGB-1), uit door endotoxine geactiveerde macrofagen, maar remt ontstekingsremmend IL niet -10. Cytologische studies documenteren dat dit effect wordt gemedieerd via de nicotinerge α7-subtype acetylcholine-receptor (α7nAchR). In een muizenmodel verminderde perifere vagale stimulatie in vivo de mortaliteit bij endotoxemie en sepsis door cecale ligatie.

   Kox et al ontdekten dat GTS-21 - een specifieke α7nAchR-agonist - over het algemeen niet geassocieerd was met een veranderde ontstekingsreactie bij menselijke endotoxemie, maar identificeerden een negatieve correlatie tussen plasmaconcentraties van GTS-21 in de interventiegroep en maximale TNF-concentratie .

   In een ander onderzoek verminderde transdermaal toegediende nicotine bij gezonde vrijwilligers de klinische ontstekingsreactie met verminderde veranderingen in lichaamstemperatuur en hartslag en verhoogde plasmaconcentraties van cortisol en het ontstekingsremmende IL-10. Er werden geen verschillen in expressie van TNF-a, IL-1 of IL-6 gedetecteerd.

3. Hartslagvariabiliteit

   Hartslagvariabiliteit (HRV) is de variatie in het interval tussen opeenvolgende hartslagen in de tijd. Het is een goed beschreven fenomeen en er wordt aangenomen dat het de cardiale balans van sympathische en vagale activiteit weerspiegelt, dus veranderingen in HRV kunnen worden geïnterpreteerd als een indirecte marker van veranderingen in autonome zenuwactiviteit. Fysiologische of pathologische veranderingen in autonome zenuwactiviteit kunnen worden waargenomen bij het uitvoeren van een gestandaardiseerde valsalva-manoeuvre terwijl de bloeddruk, hartslag en daaropvolgende berekening van HRV en bloeddrukvariabiliteit worden gecontroleerd.

   Verminderde HRV is aanwezig bij kritieke ziekte en wordt verondersteld een verschuiving in het autonome zenuwstelsel te weerspiegelen in de richting van verhoogde sympathische activiteit en vagale terugtrekking. Dit fenomeen is een goed gedocumenteerde voorspeller voor een slecht resultaat. Evenzo wordt een verminderde hartslagvariabiliteit waargenomen bij menselijke endotoxemie bij gezonde vrijwilligers. De omvang van deze reductie in HRV komt echter niet overeen met de ernst van de ontstekingsreactie zoals bepaald door plasmaconcentraties van pro-inflammatoire cytokines.

   Personen met een uitstekende trainingsstatus vertonen een veranderde activiteit in het autonome zenuwstelsel met verhoogde vagale activiteit met een lage rusthartslag en verhoogde HRV. Of deze veranderde autonome activiteit zich nog steeds voordoet tijdens kritieke ziekte is onbekend, maar het is een mogelijkheid dat bepaalde positieve effecten van fysieke activiteit gedeeltelijk het gevolg zijn van verhoogde vagale activiteit en veranderingen in de systemische ontstekingsreactie gemedieerd door de vagale activiteit.

4. Oefening en de ontstekingsreactie

Er zijn geen eerdere in-vivo-onderzoeken die de impact van verhoogde vagale activiteit bij goed opgeleide personen op de ontstekingsreactie onderzoeken in vergelijking met die bij ongetrainde personen. In de bovengenoemde studie van Jan et al. bleek uit analyse van baseline HRV dat en HRV-component die traditioneel wordt beschouwd als evenredig met sympathische activiteit (LF/HF) omgekeerd correleerde met de maximale TNF-α-concentratie in plasma. Bovendien constateert deze studie dat de hartslag bij baseline niet correleert met HRV-kenmerken, noch bij baseline, noch tijdens endotoxemie. De fysieke trainingsconditie van de deelnemers wordt echter niet gerapporteerd.

Evenzo wordt er geen melding gemaakt van de fysieke trainingsstatus in de eerder genoemde studies over experimenteel gebruik van nicotinerge agonist bij endotoxemie (transdermaal toegediende nicotine29 of oraal toegediende GTS-21).

Twee in vitro-onderzoeken voeren volbloedstimulatie uit met LPS en vinden dat baseline HRV omgekeerd evenredig is met TNF- en IL-6-productie, en dat de ontstekingsreactie in vitro is verminderd bij voorheen ongetrainde personen na een periode van regelmatige aërobe oefening. Er zijn geen in-vivo-onderzoeken uitgevoerd om dit aan te pakken.

De onderzoekers willen de ontstekingsreactie bij endotoxemie bestuderen bij goedgetrainde en ongetrainde gezonde vrijwilligers en bepalen of transdermaal toegediende nicotine deze reactie verandert.

Er wordt een cross-over studieontwerp toegepast, zodat vrijwilligers als hun eigen controle fungeren. Dit verhoogt de kans op het aantonen van een statistisch significant effect.

Vanwege het risico op LPS-tolerantie moeten de twee studiedagen minimaal 4 weken uit elkaar liggen.

Hypothesen

1. Gezonde, goed getrainde individuen produceren een verminderde ontstekingsreactie tijdens experimentele endotoxemie in vergelijking met ongetrainde individuen.
2. Gezonde, goed getrainde personen vertonen een verhoogde HRV bij baseline en ervaren een kleinere afname van HRV tijdens endotoxemie in vergelijking met ongetrainde personen.
3. Transdermaal toegediende nicotine tijdens endotoxemie vermindert de klinische en preklinische kenmerken van de ontstekingsreactie tijdens endotoxemie bij zowel goed opgeleide als ongetrainde personen.
4. Endotoxemie veroorzaakt een voorbijgaande toestand van hyperalgesie bij zowel goed opgeleide als ongetrainde vrijwilligers.