훈련된 지원자와 훈련되지 않은 건강한 지원자의 전신 염증 반응 동안 자율신경 활동

목표

연구자들은 인간 내독소혈증 모델을 사용하여 매우 잘 훈련되고 상대적으로 훈련되지 않은 건강한 지원자에서 염증 반응을 연구하기를 원합니다. 또한 연구자들은 염증 반응에 대한 니코틴의 효과를 연구하고자 합니다.

배경

1. 전신 염증 및 내독소 모델

   염증은 미생물의 침입, 외상, 내인성 또는 외인성 조직 손상에 대한 유기체 반응입니다. 전신 염증은 전체 유기체에 영향을 미치고 증상(권태감, 떨림, 어지러움, 메스꺼움), 임상 증상(발열, 빈호흡 및 저탄산혈증, 빈맥) 및 혈액 내 백혈구의 수 및 상대적 조성의 변화와 같은 생화학적 소견을 나타내는 일반화된 반응입니다. 및 급성기 반응물 및 사이토카인의 증가된 농도. 전신 염증, 활성 캐스케이드 및 미세 순환 장애는 근본적인 원인에 관계없이 치명적인 질병에 대한 빈번하고 심각한 합병증인 장기 기능 장애의 발달에서 중요한 병원성 요소로 간주됩니다.

   지난 30년 동안 인간 내독소혈증 모델은 전신 염증 연구를 위한 실험 플랫폼으로 사용되었습니다. 1998년부터 이 모델을 사용한 연구는 코펜하겐 대학 병원 Rigshospitalet의 CIM(염증 및 대사 센터)에서 수행되었습니다. 내독소라고도 하는 그람 음성 박테리아의 외부 세포벽의 분리된 성분인 E.Coli-lipopolysaccharide(LPS)의 IV-볼루스 또는 주입을 건강한 지원자에게 투여합니다. 용량 의존적이며 완전히 가역적인 반응이 유발되며 그 지속 시간은 독감과 유사한 증상과 프로 및 항염증 마커(예: 종양 괴사 인자-α(TNF), 인터루킨(IL) 생성)와 함께 몇 시간입니다. -1β, IL-6, IL-1ra 및 IL-10. 심각한 부작용은 관찰되지 않았습니다. 이 모델은 급성 감염, 패혈증 또는 기타 치명적인 질병의 정확한 복제는 아니지만 재현 가능하고 개인 간 비교 가능하며 완전히 가역적인 염증 반응을 유발하여 급성 전신 염증의 초기 단계와 다양한 측면 간의 상호 작용에 대한 실험적 연구를 허용합니다. 전신 염증에 의해 합병증이 발생하는 심각한 질병.

2. 자율신경계와 염증반응

   자율 신경계의 활동은 염증 반응에 영향을 미칩니다. 미주신경 자극은 내독소에 의해 활성화된 대식세포로부터 전염증성 사이토카인, TNF-α, IL-1, IL-6 및 고 이동성 그룹 박스 단백질-1(HMGB-1)의 방출을 억제하지만 항염증성 IL을 억제하지는 않습니다. -10. 세포학 연구 문서에 따르면 이 효과는 니코틴성 α7 하위 유형 아세틸콜린 수용체(α7nAchR)를 통해 매개됩니다. 쥐 모델에서 생체 내 말초 미주 신경 자극은 맹장 결찰에 의한 내독소혈증 및 패혈증의 사망률을 감소시켰습니다.

   Kox 등은 특정 α7nAchR 작용제인 GTS-21이 인간 내독소혈증에서 변경된 염증 반응과 일반적으로 관련이 없다는 것을 발견했지만 개입 그룹에서 GTS-21의 혈장 농도와 최대 TNF 농도 사이의 음의 상관관계를 확인했습니다. .

   또 다른 연구에서 건강한 지원자에게 경피 투여된 니코틴은 체온과 심박수의 변화 감소와 함께 임상적 염증 반응을 감소시켰고 코르티솔과 항염증성 IL-10의 혈장 농도를 증가시켰습니다. TNF-α, IL-1 또는 IL-6 발현의 차이는 검출되지 않았습니다.

3. 심박수 변동성

   심박 변이도(HRV)는 시간 경과에 따른 연속 심장 박동 사이의 간격 변화입니다. 이는 잘 설명된 현상이며 교감신경 및 미주신경 활동의 심장 균형을 반영하는 것으로 생각되므로 HRV의 변화는 자율신경 활동의 변화에 ​​대한 간접적인 지표로 해석될 수 있습니다. 자율 신경 활동의 생리학적 또는 병리학적 변화는 혈압, 심박수 및 후속 HRV 및 혈압 변동성 계산을 모니터링하면서 표준화된 발살바 조작을 수행하여 관찰할 수 있습니다.

   감소된 HRV는 위독한 질병에 존재하며 증가된 교감신경 활동 및 미주신경 위축을 향한 자율신경 균형의 변화를 반영하는 것으로 여겨집니다. 이 현상은 좋지 않은 결과에 대한 잘 문서화된 예측 변수입니다. 마찬가지로, 건강한 지원자의 인간 내독소혈증에서 감소된 심박수 변동성이 관찰됩니다. 그러나, 이러한 HRV 감소의 크기는 전염증성 사이토카인의 혈장 농도에 의해 결정되는 염증 반응의 중증도와 일치하지 않습니다.

   우수한 훈련 상태에 있는 개인은 낮은 휴식 심박수 및 증가된 HRV와 함께 증가된 미주 신경 활동으로 자율 신경계의 변화된 활동을 나타냅니다. 이렇게 변경된 자율신경 활동이 심각한 질병 중에도 여전히 나타나는지는 알 수 없지만, 신체 활동의 특정 긍정적인 효과는 부분적으로 미주신경 활동의 증가와 미주신경 활동에 의해 매개되는 전신 염증 반응의 변화로 인한 것일 수 있습니다.

4. 운동과 염증 반응

이전의 생체 내 연구에서는 잘 훈련되지 않은 개인에서 볼 수 있는 것과 비교하여 염증 반응에 대한 잘 훈련된 개인의 증가된 미주신경 활동의 영향을 다루지 않았습니다. 위에서 언급한 Jan et al의 연구에서 기본 HRV 분석에서는 전통적으로 교감 신경 활동(LF/HF)에 비례한다고 간주되는 HRV 구성 요소가 혈장 내 최대 TNF-α 농도와 반비례 관계가 있음을 발견했습니다. 또한, 이 연구는 기준선에서의 심박수가 기준선에서나 내독소혈증 동안에도 HRV 특성과 상관관계가 없음을 발견했습니다. 그러나 참가자들의 체력 훈련 상태는 보고되지 않았다.

마찬가지로 내독소혈증(니코틴29 경피 투여 또는 GTS-21 경구 투여)에서 니코틴 작용제의 실험적 사용에 관한 이전에 언급한 연구에서 신체 훈련 상태에 대한 언급은 없습니다.

2건의 체외 시험에서 LPS로 전혈 자극을 수행하고 기준선 HRV가 TNF 및 IL-6 생산에 반비례하고, 시험관 내 염증 반응이 일정한 유산소 운동 기간 후 이전에 훈련되지 않은 개인에서 감소한다는 것을 발견했습니다. 이를 다루는 생체 내 연구는 수행되지 않았습니다.

연구자들은 잘 훈련된 지원자와 훈련받지 않은 건강한 지원자를 대상으로 내독소혈증의 염증 반응을 연구하고 경피 투여된 니코틴이 이 반응을 변경하는지 여부를 결정하는 것을 목표로 합니다.

크로스오버 연구 설계가 적용되어 지원자가 자신의 통제 역할을 합니다. 이렇게 하면 통계적으로 유의미한 효과를 나타낼 가능성이 높아집니다.

LPS 내성의 위험으로 인해 2일 간의 연구 기간은 최소 4주 떨어져 있어야 합니다.

가설

1. 건강하고 잘 훈련된 개인은 훈련되지 않은 개인에 비해 실험 내독소혈증 동안 감소된 염증 반응을 생성합니다.
2. 건강하고 잘 훈련된 개인은 기준선에서 증가된 HRV를 나타내고 훈련되지 않은 개인에 비해 내독소혈증 동안 HRV 감소가 더 적습니다.
3. 내독소혈증 동안 경피적으로 투여된 니코틴은 잘 훈련된 개인과 훈련되지 않은 개인에서 내독소혈증 동안 염증 반응의 임상 및 전임상 특징을 감소시킵니다.
4. 내독소혈증은 잘 훈련된 지원자와 훈련되지 않은 지원자에서 통각과민의 일시적인 상태를 유도합니다.