進行性黒色腫の参加者におけるペムブロリズマブ（MK-3475）対化学療法の研究（MK-3475-002 / P08719 / KEYNOTE-002）
2020年4月29日 更新者：Merck Sharp & Dohme LLC
進行性黒色腫患者におけるペムブロリズマブ (MK-3475) 対化学療法の無作為化第 II 相試験 (KEYNOTE 002)
この研究は、ペムブロリズマブ（SCH 900475、MK-3475）または標準化学療法を使用して、以前の治療後に進行した進行性黒色腫（MEL）の参加者の生存を比較するために実施されました。
初期治療期間:
参加者はまず、低用量 (2 mg/kg) ペムブロリズマブ、高用量 (10 mg/kg) ペムブロリズマブ、または治験責任医師選択化学療法 (ICC) のいずれかを受けるように無作為に割り付けられました。 標準的な化学療法の選択肢は、カルボプラチン + パクリタキセル、パクリタキセル単独、ダカルバジン、またはテモゾロミドの 4 つでした。 ペムブロリズマブまたはICCへの無作為化は、オープンラベル方式で実施されました。
ペムブロリズマブの開始用量は、当初、治験責任医師および参加者に対して修正 03 まで盲検化されていました。 修正 03 により、継続中のペムブロリズマブ参加者全員が、ペムブロリズマブの体重ベースの投薬ではなく、非盲検の固定用量ペムブロリズマブ 200 mg で治療されることになった。
ペムブロリズマブへの切り替え治療期間:
最初に ICC を受けるように無作為に割り付けられ、進行性疾患 (PD) を経験した参加者は、プロトコルで指定された切り替えの要件を満たしていれば、ペムブロリズマブの投与に切り替える資格があった可能性があります。 適格な参加者は、二重盲検法でペムブロリズマブ 2 mg/kg またはペムブロリズマブ 10 mg/kg のいずれかを受け取るように再無作為化されました。 ペムブロリズマブに切り替える資格のある参加者は、ペムブロリズマブを受ける前に、化学療法の最後の投与から28日以上のウォッシュアウト期間を完了している必要があります。 修正 03 により、ペムブロリズマブに切り替えたすべての参加者は、ペムブロリズマブの体重ベースの投与ではなく、非盲検の固定用量ペムブロリズマブ 200 mg で治療されることになった。
調査の概要
詳細な説明
この研究では、2 つの中間統計分析と 1 つの最終統計分析が計画され、実施されました。
- 中間分析 1 (無益性分析)、
- 中間分析 2 (調査開始から 18 か月以内): データベースのカットオフ日は 2014 年 5 月 12 日、および
- 最終分析 (調査開始から 36 か月以内): データベースのカットオフ日は 2015 年 11 月 16 日です。 研究の試験分析の終了は、研究の約 75 か月で実施されました: データベースのカットオフ日は 2019 年 1 月 31 日です。
研究の種類
介入
入学 (実際)
540
段階
- フェーズ2
参加基準
研究者は、適格基準と呼ばれる特定の説明に適合する人を探します。これらの基準のいくつかの例は、人の一般的な健康状態または以前の治療です。
適格基準
就学可能な年齢
18年歳以上 (アダルト、OLDER_ADULT)
健康ボランティアの受け入れ
いいえ
受講資格のある性別
全て
説明
包含基準:
- -切除不能なステージIIIまたは転移性MELの組織学的または細胞学的に確認された診断 局所療法の影響を受けない
- 参加者はイピリムマブに抵抗力がある必要があります
- -BRAF遺伝子変異メラノーマの参加者は、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、または承認されたBRAF遺伝子および/またはマイトジェン活性化プロテインキナーゼ（MEK）タンパク質阻害剤を含む以前の治療レジメンを受けていなければなりません
- 相関研究を許可することに同意する必要があります。 -新たに取得した組織/生検標本（または同意から60日以内に取得した標本）を提供する必要があります
- X線撮影で測定可能な疾患
- -Eastern Cooperative Oncology Group（ECOG）のパフォーマンスステータスが0または1
除外基準:
- -治験薬の初回投与前4週間以内の化学療法、放射線療法、または生物学的癌治療、または4週間以上前に投与された癌治療によるAEから回復しない
- -イピリムマブの最終投与から24週間以内の疾患の進行
- -治験薬の最初の投与から30日以内に治験薬の治験に参加している、または治験に参加したことがある、または治験機器を使用している
- -研究中に他の形態の全身的または局所的な抗腫瘍療法が必要になると予想される
- -最初の無作為化治療または他の形態の免疫抑制薬の計画日の2週間前までの慢性全身ステロイド療法
- -適切に治療された皮膚の基底細胞癌または扁平上皮癌、表在性膀胱癌、 in situ 子宮頸癌、乳癌、またはその他の in situ 癌を除く、現在の悪性腫瘍以外の既知の病歴
- -既知の活動性中枢神経系（CNS）転移および/または癌性髄膜炎
- -活動性の自己免疫疾患、または全身性ステロイドまたは免疫抑制剤を必要とする自己免疫疾患または症候群の病歴
- -他の抗プログラム細胞死（PD）剤による前治療
- -全身療法を必要とする活動性感染症
- -ヒト免疫不全ウイルス（HIV）の既知の病歴
- 活動性B型肝炎またはC型肝炎
- 違法薬物の常用者（気晴らし使用を含む）、または薬物乱用（アルコールを含む）の最近の履歴（昨年以内）があった
- -妊娠中または授乳中、または研究の予測期間内に子供を妊娠または父親にすることを期待している 治験薬の最終投与後120日
研究計画
このセクションでは、研究がどのように設計され、研究が何を測定しているかなど、研究計画の詳細を提供します。
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：ランダム化
- 介入モデル：平行
- マスキング：ダブル
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：ペムブロリズマブ 2mg/kg
参加者は当初、3 週間に 1 回 (Q3W)、ペムブロリズマブ 2 mg/kg を静脈内投与 (IV) するように無作為化されました。
修正 03 により、この投薬は中止され、すべての研究参加者は固定用量の非盲検ペムブロリズマブ 200 mg IV Q3W で治療されることになった。
参加者は、疾患の進行、毒性、または選択により中止されるまで、治験薬の投与を受けなければなりませんでした。
(最大 66 か月)
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点滴
他の名前：
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実験的：ペムブロリズマブ 10mg/kg
参加者は最初、ペムブロリズマブ 10 mg/kg IV Q3W を受けるように無作為化されました。
修正 03 により、この投薬は中止され、すべての研究参加者は固定用量の非盲検ペムブロリズマブ 200 mg IV Q3W で治療されることになった。
参加者は、疾患の進行、毒性、または選択により中止されるまで、治験薬の投与を受けなければなりませんでした。
(最大 66 か月)
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点滴
他の名前：
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ACTIVE_COMPARATOR：治験責任医師選択化学療法（ICC）
参加者は最初に、治療機関で決定された 4 つの可能な化学療法レジメン (カルボプラチン + パクリタキセル、パクリタキセル単独、ダカルバジン、またはテモゾロミド) のうちの 1 つを受けるように無作為化されました。
参加者は、疾患の進行、毒性、または選択により中止されるまで、治験薬の投与を受けなければなりませんでした。
(最大 66 か月)
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制度基準ごとのカルボプラチン
他の名前：
制度基準ごとのパクリタキセル
他の名前：
制度基準ごとのダカルバジン
他の名前：
制度基準ごとのテモゾロミド
他の名前：
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実験的：ICC→ペムブロリズマブ 2mg/kg
最初に ICC に無作為に割り付けられ、その後進行性疾患 (PD) が確認され、試験治療 12 週目にすべての切り替え基準を満たした参加者は、ペムブロリズマブ 2 mg/kg または 10 mg/kg に切り替える機会がありました。
参加者は、ペムブロリズマブ 2 mg/kg IV Q3W を投与されました。
修正 03 により、この投薬は中止され、すべての研究参加者は固定用量の非盲検ペムブロリズマブ 200 mg IV Q3W で治療されることになった。
参加者は、PD、毒性、または選択による中止まで治験薬を投与されました。
(最大 66 か月)
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点滴
他の名前：
制度基準ごとのカルボプラチン
他の名前：
制度基準ごとのパクリタキセル
他の名前：
制度基準ごとのダカルバジン
他の名前：
制度基準ごとのテモゾロミド
他の名前：
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実験的：ICC→ペムブロリズマブ 10mg/kg
最初に ICC に無作為に割り付けられ、その後進行性疾患 (PD) が確認され、試験治療 12 週目にすべての切り替え基準を満たした参加者は、ペムブロリズマブ 2 mg/kg または 10 mg/kg に切り替える機会がありました。
参加者は、ペムブロリズマブ 10 mg/kg IV Q3W を受け取りました。
修正 03 により、この投薬は中止され、すべての研究参加者は固定用量の非盲検ペムブロリズマブ 200 mg IV Q3W で治療されることになった。
参加者は、PD、毒性、または選択による中止まで治験薬を投与されました。
(最大 66 か月)
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点滴
他の名前：
制度基準ごとのカルボプラチン
他の名前：
制度基準ごとのパクリタキセル
他の名前：
制度基準ごとのダカルバジン
他の名前：
制度基準ごとのテモゾロミド
他の名前：
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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無増悪生存期間 (PFS) - 初期治療期間
時間枠：最大約 36 か月 (2015 年 11 月 16 日の最終分析データベースのカットオフ日まで)
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PFS は、無作為化から最初に記録された進行性疾患 (PD) または何らかの原因による死亡のいずれか早い方までの時間として定義されました。
固形腫瘍の応答基準バージョン 1.1 (RECIST 1.1) に従って、PD は、研究における最小の合計を参照として、標的病変の直径の合計の少なくとも 20% の増加として定義されました。
20% の相対的な増加に加えて、合計も少なくとも 5 mm の絶対的な増加を示している必要があります。
注: 1 つまたは複数の新しい病変の出現も PD と見なされました。
PFSの分析は統合放射線学および腫瘍学（IRO）評価に基づいており、ペムブロリズマブへの切り替え治療グループに対しては計画も実施もされていませんでした。
打ち切りデータの製品限界 (Kaplan-Meier) 法に基づく PFS の中央値が表示されます。
これが PFS の最終分析でした。
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最大約 36 か月 (2015 年 11 月 16 日の最終分析データベースのカットオフ日まで)
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中間全生存期間 (OS) - 初期治療期間
時間枠：最大約 36 か月 (2015 年 11 月 16 日の最終分析データベースのカットオフ日まで)
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OS は、無作為化から何らかの原因による死亡までの時間として定義されました。
OS の分析は、ペムブロリズマブへの切り替え治療群に対して計画または実施されませんでした。
打ち切りデータの製品限界 (Kaplan-Meier) 法に基づく OS の中央値が表示されます。
これはOSの中間分析でした。
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最大約 36 か月 (2015 年 11 月 16 日の最終分析データベースのカットオフ日まで)
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最終全生存期間 (OS) - 初期治療期間
時間枠：最長約 75 か月 (2019 年 1 月 31 日のトライアル分析データベースのカットオフ日まで)
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OS は、無作為化から何らかの原因による死亡までの時間として定義されました。
OS の分析は、ペムブロリズマブへの切り替え治療群に対して計画または実施されませんでした。
打ち切りデータの製品限界 (Kaplan-Meier) 法に基づく OS 期間の中央値が表示されます。
これが OS の最終分析でした。
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最長約 75 か月 (2019 年 1 月 31 日のトライアル分析データベースのカットオフ日まで)
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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Programmed Cell Death-Ligand 1 (PD-L1) による最終全生存期間 (OS) 腫瘍発現状態 - 初期治療期間
時間枠：最長約 75 か月 (2019 年 1 月 31 日のトライアル分析データベースのカットオフ日まで)
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OS は、無作為化から何らかの原因による死亡までの時間として定義されました。
Allred Proportion Score (APS) が 2 以上 (PD-L1 の細胞の 1% 以上で膜染色) の参加者は PD-L1 陽性と見なされ、APS が 0 または 1 の参加者は PD-L1 陰性と見なされました。 .
OS の分析は、ペムブロリズマブへの切り替え治療群に対して計画または実施されませんでした。
PD-L1 腫瘍発現状態による打ち切りデータの製品限界 (Kaplan-Meier) 法に基づく OS 期間の中央値が表示されます。
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最長約 75 か月 (2019 年 1 月 31 日のトライアル分析データベースのカットオフ日まで)
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全奏効率（ORR） - 初期治療期間
時間枠：最大約 36 か月 (2015 年 11 月 16 日の最終分析データベースのカットオフ日まで)
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ORR は、RECIST 1.1 を使用して評価した場合に、完全奏効 (CR: すべての標的病変の消失) または部分奏効 (PR: 標的病変の直径の合計が少なくとも 30% 減少) を示した参加者の割合として定義されました。
ペムブロリズマブへの切り替え治療群では、ORR の分析は計画または実施されませんでした。
CR または PR を経験した参加者の割合が表示されます。
これが ORR の最終分析でした。
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最大約 36 か月 (2015 年 11 月 16 日の最終分析データベースのカットオフ日まで)
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最良の総合奏効 (BOR) - 初期治療期間
時間枠：最大約 36 か月 (2015 年 11 月 16 日の最終分析データベースのカットオフ日まで)
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BORは、RECIST 1.1を使用した独立した放射線検査によって評価され、無作為化からこの期間の最後の画像評価まで記録されました。
含まれる応答カテゴリ: 完全応答 (CR): すべての標的病変の消失。部分奏効 (PR): 標的病変の直径の合計が少なくとも 30% 減少。進行性疾患 (PD): 標的病変の直径の合計が少なくとも 20% 増加。安定した疾患（SD）：PRの資格を得るのに十分な収縮も、PDの資格を得るのに十分な増加でもない。
初期治療期間の BOR は IRO に基づいていました。
初期治療期間中の参加者の BOR が表示されます。
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最大約 36 か月 (2015 年 11 月 16 日の最終分析データベースのカットオフ日まで)
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最良の全体的な応答 (BOR) - ペムブロリズマブへの切り替え治療期間
時間枠：最大約 36 か月 (2015 年 11 月 16 日の最終分析データベースのカットオフ日まで)
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BOR は RECIST 1.1 を使用して評価され、治験薬 (ペンブロリズマブ) の第 2 ラインの開始からこの期間の最後の画像評価まで記録されました。
含まれる応答カテゴリ: 完全応答 (CR): すべての標的病変の消失。部分奏効 (PR): 標的病変の直径の合計が少なくとも 30% 減少。進行性疾患 (PD): 標的病変の直径の合計が少なくとも 20% 増加。安定した疾患（SD）：PRの資格を得るのに十分な収縮も、PDの資格を得るのに十分な増加でもない。
ペムブロリズマブへの切り替え治療グループの場合、BOR は独立審査委員会 (IRC) の評価に基づいていました。
ペムブロリズマブ治療に切り替えたグループの BOR が表示されます。
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最大約 36 か月 (2015 年 11 月 16 日の最終分析データベースのカットオフ日まで)
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奏功期間 (DOR) - 初期治療期間
時間枠：最大約 36 か月 (2015 年 11 月 16 日の最終分析データベースのカットオフ日まで)
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RECIST 1.1 に従って、確認された反応 (完全反応 [CR]: すべての標的病変の消失または部分反応 [PR]: 標的病変の直径の合計が 30% 以上減少) を示した参加者の場合、DOR は疾患の進行または死亡までの CR または PR の最初の文書化された証拠。
分析時に進行していない、または死亡していない参加者のDORは、最後の腫瘍評価の日に打ち切られることになっていました。
DOR 分析は、IRO 評価に基づいていました。
ペムブロリズマブへの切り替え治療群については、DORの分析は計画も分析もされていませんでした。
確認された応答を示した参加者の中央値 DOR が表示されます。
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最大約 36 か月 (2015 年 11 月 16 日の最終分析データベースのカットオフ日まで)
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有害事象（AE）を経験した参加者の数 - 全体的な研究
時間枠：最長約 75 か月 (2019 年 1 月 31 日のトライアル分析データベースのカットオフ日まで)
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AE は、製品の使用に関連すると考えられるかどうかにかかわらず、治験薬の使用に一時的に関連する体の構造、機能、または化学的性質の望ましくない意図しない変化として定義されました。
治験薬の使用に一時的に関連した既存の状態の悪化（すなわち、頻度および/または強度の臨床的に重大な有害な変化）もAEでした。
参加者は、有害事象が発生した治療群に含まれていました。
少なくとも 1 つの AE を経験した参加者の数が表示されます。
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最長約 75 か月 (2019 年 1 月 31 日のトライアル分析データベースのカットオフ日まで)
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有害事象（AE）のために治験薬を中止した参加者の数 - 全体的な研究
時間枠：最長約 75 か月 (2019 年 1 月 31 日のトライアル分析データベースのカットオフ日まで)
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AE は、製品の使用に関連すると考えられるかどうかにかかわらず、治験薬の使用に一時的に関連する体の構造、機能、または化学的性質の望ましくない意図しない変化として定義されました。
治験薬の使用に一時的に関連する既存の状態の悪化 (すなわち、頻度および/または強度の臨床的に重大な有害な変化) も AE でした。
AEのために治験薬を中止した参加者の数が示されています。
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最長約 75 か月 (2019 年 1 月 31 日のトライアル分析データベースのカットオフ日まで)
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協力者と研究者
ここでは、この調査に関係する人々や組織を見つけることができます。
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出版物と役立つリンク
研究に関する情報を入力する責任者は、自発的にこれらの出版物を提供します。これらは、研究に関連するあらゆるものに関するものである可能性があります。
一般刊行物
- Ribas A, Puzanov I, Dummer R, Schadendorf D, Hamid O, Robert C, Hodi FS, Schachter J, Pavlick AC, Lewis KD, Cranmer LD, Blank CU, O'Day SJ, Ascierto PA, Salama AK, Margolin KA, Loquai C, Eigentler TK, Gangadhar TC, Carlino MS, Agarwala SS, Moschos SJ, Sosman JA, Goldinger SM, Shapira-Frommer R, Gonzalez R, Kirkwood JM, Wolchok JD, Eggermont A, Li XN, Zhou W, Zernhelt AM, Lis J, Ebbinghaus S, Kang SP, Daud A. Pembrolizumab versus investigator-choice chemotherapy for ipilimumab-refractory melanoma (KEYNOTE-002): a randomised, controlled, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2015 Aug;16(8):908-18. doi: 10.1016/S1470-2045(15)00083-2. Epub 2015 Jun 23.
- Hamid O, Puzanov I, Dummer R, Schachter J, Daud A, Schadendorf D, Blank C, Cranmer LD, Robert C, Pavlick AC, Gonzalez R, Hodi FS, Ascierto PA, Salama AKS, Margolin KA, Gangadhar TC, Wei Z, Ebbinghaus S, Ibrahim N, Ribas A. Final analysis of a randomised trial comparing pembrolizumab versus investigator-choice chemotherapy for ipilimumab-refractory advanced melanoma. Eur J Cancer. 2017 Nov;86:37-45. doi: 10.1016/j.ejca.2017.07.022.
- Cristescu R, Aurora-Garg D, Albright A, Xu L, Liu XQ, Loboda A, Lang L, Jin F, Rubin EH, Snyder A, Lunceford J. Tumor mutational burden predicts the efficacy of pembrolizumab monotherapy: a pan-tumor retrospective analysis of participants with advanced solid tumors. J Immunother Cancer. 2022 Jan;10(1):e003091. doi: 10.1136/jitc-2021-003091.
- Robert C, Hwu WJ, Hamid O, Ribas A, Weber JS, Daud AI, Hodi FS, Wolchok JD, Mitchell TC, Hersey P, Dronca R, Joseph RW, Boutros C, Min L, Long GV, Schachter J, Puzanov I, Dummer R, Lin J, Ibrahim N, Diede SJ, Carlino MS, Joshua AM. Long-term safety of pembrolizumab monotherapy and relationship with clinical outcome: A landmark analysis in patients with advanced melanoma. Eur J Cancer. 2021 Feb;144:182-191. doi: 10.1016/j.ejca.2020.11.010. Epub 2020 Dec 24.
- Lala M, Li TR, de Alwis DP, Sinha V, Mayawala K, Yamamoto N, Siu LL, Chartash E, Aboshady H, Jain L. A six-weekly dosing schedule for pembrolizumab in patients with cancer based on evaluation using modelling and simulation. Eur J Cancer. 2020 May;131:68-75. doi: 10.1016/j.ejca.2020.02.016. Epub 2020 Apr 15. Erratum In: Eur J Cancer. 2021 Feb;144:400.
- van Vugt MJH, Stone JA, De Greef RHJMM, Snyder ES, Lipka L, Turner DC, Chain A, Lala M, Li M, Robey SH, Kondic AG, De Alwis D, Mayawala K, Jain L, Freshwater T. Immunogenicity of pembrolizumab in patients with advanced tumors. J Immunother Cancer. 2019 Aug 8;7(1):212. doi: 10.1186/s40425-019-0663-4.
- Wang M, Chen C, Jemielita T, Anderson J, Li XN, Hu C, Kang SP, Ibrahim N, Ebbinghaus S. Are tumor size changes predictive of survival for checkpoint blockade based immunotherapy in metastatic melanoma? J Immunother Cancer. 2019 Feb 8;7(1):39. doi: 10.1186/s40425-019-0513-4.
- Hamid O, Robert C, Ribas A, Hodi FS, Walpole E, Daud A, Arance AS, Brown E, Hoeller C, Mortier L, Schachter J, Long J, Ebbinghaus S, Ibrahim N, Butler M. Antitumour activity of pembrolizumab in advanced mucosal melanoma: a post-hoc analysis of KEYNOTE-001, 002, 006. Br J Cancer. 2018 Sep;119(6):670-674. doi: 10.1038/s41416-018-0207-6. Epub 2018 Sep 11.
- Schadendorf D, Dummer R, Hauschild A, Robert C, Hamid O, Daud A, van den Eertwegh A, Cranmer L, O'Day S, Puzanov I, Schachter J, Blank C, Salama A, Loquai C, Mehnert JM, Hille D, Ebbinghaus S, Kang SP, Zhou W, Ribas A. Health-related quality of life in the randomised KEYNOTE-002 study of pembrolizumab versus chemotherapy in patients with ipilimumab-refractory melanoma. Eur J Cancer. 2016 Nov;67:46-54. doi: 10.1016/j.ejca.2016.07.018. Epub 2016 Sep 2.
研究記録日
これらの日付は、ClinicalTrials.gov への研究記録と要約結果の提出の進捗状況を追跡します。研究記録と報告された結果は、国立医学図書館 (NLM) によって審査され、公開 Web サイトに掲載される前に、特定の品質管理基準を満たしていることが確認されます。
主要日程の研究
研究開始 (実際)
2012年11月20日
一次修了 (実際)
2015年11月16日
研究の完了 (実際)
2019年1月31日
試験登録日
最初に提出
2012年10月8日
QC基準を満たした最初の提出物
2012年10月8日
最初の投稿 (見積もり)
2012年10月11日
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
2020年5月18日
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
2020年4月29日
最終確認日
2020年4月1日
詳しくは
本研究に関する用語
追加の関連 MeSH 用語
その他の研究ID番号
- P08719 (他の：Schering Plough)
- MK-3475-002 (他の：Merck)
- 2012-003030-17 (EUDRACT_NUMBER)
- KEYNOTE-002 (他の：Merck)
個々の参加者データ (IPD) の計画
個々の参加者データ (IPD) を共有する予定はありますか?
はい
IPD プランの説明
http://engagezone.msd.com/doc/ProcedureAccessClinicalTrialData.pdf
医薬品およびデバイス情報、研究文書
米国FDA規制医薬品の研究
はい
米国FDA規制機器製品の研究
いいえ
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