ブプレノルフィン維持患者におけるロフェキシジンとブプレノルフィンの薬物動態学的および薬力学的相互作用

これは、ブプレノルフィンを維持している 30 人の成人被験者におけるロフェキシジンの安全性、忍容性、および心電図効果を評価するための無作為化二重盲検プラセボ対照複数用量漸増試験です。 この研究には、スクリーニング訪問、入院治療訪問、およびフォローアップ訪問が含まれます。 被験者は 4:1 の比率で無作為に割り付けられ、最大 4 錠のロフェキシジン (0.2 mg/錠剤) QID またはプラセボ QID に一致する 4 錠を受け取ります。

ナロキソン（それぞれＳｕｂｏｘｏｎｅ（登録商標）またはＳｕｂｕｔｅｘ（登録商標））の有無にかかわらず、毎日の総舌下ブプレノルフィン１６〜２４ｍｇ／日、１６〜２４ｍｇ／日の安定した用量を摂取しており、包含基準および除外基準を満たす被験者は、研究。 研究に適格な被験者は、入院治療訪問中の研究投薬スケジュールを見越して、午後2時に投薬量を1日の合計用量にシフトし始めることが奨励されます。 研究登録時にSuboxone錠剤またはSubutexを受けている被験者は、入院患者のチェックイン時にSuboxoneフィルムに変換され、研究を通してSuboxone舌下フィルムを受け取ります。 スクリーニング訪問から21日以内に、被験者は入院研究施設に報告し、約11〜21日間続く入院治療訪問を開始します。 この訪問には、入院患者のチェックイン（1日）、ブプレノルフィンベースライン（1日）、初期ロフェキシジン滴定（3〜5日）、1回または2回のロフェキシジンプラトー（2〜4日）、ブプレノルフィン減少（2〜6日）が含まれます）およびブプレノルフィンの再滴定と排出（2〜4日）。 入院治療訪問中に被験者が進めるステップの順序は、最初のロフェキシジン滴定中に被験者が最高用量のロフェキシジンまたはプラセボまで滴定できるかどうかによって異なります。 ロフェキシジン（またはプラセボ）の最高用量は、16錠（3.2 mgまたはプラセボ）のロフェキシジンの1日の合計用量に対して、QIDで4錠（1錠またはプラセボあたり0.2 mgのロフェキシジン）になります。

ブプレノルフィンベースラインフェーズ中、被験者は午後2時にブプレノルフィンを1日1回服用します。 ブプレノルフィン ベースライン デイの研究評価は午前 7 時頃に開始され、心電図 (ECG) モニタリング、ブプレノルフィンの薬物動態のための採血、アヘン離脱評価 (臨床アヘン離脱スケール、COWS および短期アヘン離脱スケール、SOWS) が含まれます。 翌日、被験者は初期ロフェキシジン滴定段階に進みます。 被験者はベースラインのブプレノルフィン用量を使用し続けます。 ロフェキシジンは、2 錠 (0.4 mg またはプラセボ) QID で開始し、1 錠 (0.2 mg またはプラセボ) QID を 1 日単位で漸増し、1 日あたりの総用量を 0.8 mg QID (またはプラセボ) にします。 ロフェキシジンの用量は、いずれかの時点で被験者がプロトコルで定義された用量保持基準（後述）を満たさない限り、毎日増加します。これにより、以前の最大耐用量（または、1 錠用量、0.2 mg またはプラセボ）まで用量が減少します。被験者は、最初の 2 錠、0.4 mg またはプラセボに耐えられません)。 被験者が最高用量（すなわち、4 錠 QID）まで滴定されるか、または最高耐用量が決定されると、被験者は 2 日間のロフェキシジンプラトー期に進み、その間、ブプレノルフィン維持用量を継続して投与されます。 被験者が QID で最大 4 錠 (0.8 mg またはプラセボ) を滴定できない場合、被験者は最大耐用量を等量ずつ (例えば、午前 8 時、午後 1 時、午後 6 時、午後 11 時に QID で 2 錠または 3 錠) 服用し続けます。高原の両日。 初日に 4 錠 QID (0.8 mg またはプラセボ) に耐える被験者は、通常の投与スケジュールに従って 4 錠 QID (0.8 mg またはプラセボ) を受け取ります。 2日目に、ロフェキシジンの投与スケジュールは、被験者が1 PMのロフェキシジン用量（5錠：1 mgまたはプラセボ）の1錠の増加（すなわち、0.2 mgまたはプラセボ）および1錠の減量（ 0.2 mg またはプラセボ) をその後のロフェキシジン用量 (3 錠: 0.6 mg またはプラセボ) で、残りの 2 用量を 4 錠 (0.8 mg またはプラセボ) として、1 日合計 16 錠 (3.2 mg/日またはプラセボ) を投与します。 ロフェキシジンプラトーフェーズの2日目に、被験者はブプレノルフィンとロフェキシジンの薬物動態についてECGモニタリングと採血を受けます。 COWS と SOWS の評価は、ロフェキシジン高原の両日に実施されます。

ブプレノルフィンのフル用量を受け取りながら、4錠（0.8 mgまたはプラセボ）の1日量に滴定された被験者は、QIDで4日間ブプレノルフィン用量を50％減らし、ロフェキシジンまたはプラセボを1日用量16で服用し続けます。ブプレノルフィン離脱の兆候と症状に対するロフェキシジンの効果を評価するための錠剤。 ０．８ｍｇのロフェキシジン（またはプラセボ）ＱＩＤの用量で最初のロフェキシジンプラトーを完了し、減少したブプレノルフィン用量投与の４日目の前に５以上のＣＯＷＳに達したこれらの被験者は、早期にブプレノルフィン再滴定および退院に進むことができる。捜査官の裁量で。 COWS スコアが 4 日以内に 5 に達しない場合、被験者はブプレノルフィンの再滴定と退院に進みます。

ブプレノルフィンの全用量を受けながら、ロフェキシジンの最高用量（4錠：0.8 mgまたはプラセボQID）まで滴定できない被験者は、最大耐用量を摂取し続けながら、ブプレノルフィン用量を最大6日間50％削減します。最初の滴定からのロフェキシジンの。 4 日目 (または離脱反応に基づいた治験責任医師の裁量によりそれ以前) に、ロフェキシジン滴定は、最大 4 錠 (0.8 mg またはプラセボ）QID用量。 これらの後続の滴定試行中、ロフェキシジン (またはプラセボ) の用量は、いずれにしても被験者がプロトコルで定義された用量保持基準 (後述) を満たさない限り、減量の 4 日目 (または治験責任医師の裁量に基づいてそれ以前) から開始して毎日段階的に増加します。これにより、以前の最大許容用量まで用量が減少し、対象を新たに減量したブプレノルフィン用量 (例えば、維持用量の 50%) に維持しながら、上記のロフェキシジンプラトー手順を繰り返す必要があります。 最初のロフェキシジン滴定中に滴定した用量よりも 50% ブプレノルフィン削減中に、より高いロフェキシジン用量に滴定できない被験者は、ロフェキシジンプラトー手順を繰り返さない。 ブプレノルフィン削減の間、アヘン剤離脱の COWS および SOWS 評価が実行されます。 ロフェキシジンの用量が増加した日には、最初の滴定期間中にロフェキシジンの最大用量まで滴定しなかった被験者に対して、ホルターモニタリングと薬物動態（PK）サンプリングが行われます。

ロフェキシジンプラトー（必要に応じて繰り返される）およびブプレノルフィン減少の完了後、被験者はブプレノルフィン再滴定および排出段階を開始し、その間にロフェキシジンまたはプラセボが中止され、ブプレノルフィンが開始用量（またはより高い用量）に再滴定されますまたは治験責任医師の裁量で医学的に指示されたベースラインよりも低い用量）。 必要に応じて、離脱症状の治療にロフェキシジンを使用することがあります。 ブプレノルフィンの滴定が成功し、研究評価が完了した後、被験者は入院研究クリニックから退院します。

被験者は、安全性のフォローアップと有害事象の収集のために、クリニックの退院後7日（±2日）にフォローアップ訪問のために研究クリニックに戻ります。 ブプレノルフィンの投与量が医学的に不安定でない限り、被験者はこの時点で研究から解放されます。 治験責任医師が決定するように、被験者が研究退院のために十分に安定していると見なされるまで、被験者を定期的に医学的に追跡することができます。

研究の完了前に同意を撤回するか、以下の研究終了基準のいずれかを満たす被験者は取り下げられます。 研究終了基準は、投与前のバイタルサインおよび毎日の安全性心電図測定値 (HR を除く) にのみ適用されます。 バイタル サインおよび ECG 測定値のベースライン値は、被験者が診療所に入院した時点で得られた値を参照します。 1.以下を含む心血管イベント*:収縮期血圧（ＳＢＰ）＜７０ｍｍＨｇかつベースライン値より＞２０％低い、ｂ． 拡張期血圧（ＤＢＰ）＜４０ｍｍＨｇかつベースライン値＞２０％未満（対象が無症候性の場合、ＤＢＰ終了基準＜３０ｍｍＨｇ）、 ｃ． 心拍数＜４０ｂｐｍかつベースライン値＞２０％未満（被験者が無症候性の場合、ＨＲ終了基準＜３０ｂｐｍ）、 ｄ． 以下の基準のいずれかを満たすQTcFの変化: i.女性でQTcF >500 msまたは男性でQTcF >480 ms、 ii. QTcFが男性と女性の両方でベースライン値より25%以上高い、iii. 女性で QTcF < 500 ミリ秒または男性で QTcF < 480 ミリ秒で、QTcF 値がベースラインから 60 ミリ秒を超えて持続的に（つまり、24 時間以上）増加し、異常な電解質（つまり、カリウムとナトリウム）を伴う、e.ベースラインから２５％の増加を伴う絶対ＱＲＳ＞１２０ｍｓ、ｆ． ベースラインから２５％の増加を伴う絶対ＰＲ＞２４０ｍｓ、ｇ． 失神 ｈ． -臨床的に重大な不整脈（心室頻拍、心室細動、トルサード・ド・ポアント、2度房室ブロックのテレメトリー徴候を含む）

*心電図とバイタルサインは、値を確認し、無関係な結果を除外するために、必要に応じて繰り返される場合があります。 2.治験薬に関連または関連しないと考えられる深刻な医学的問題。 3.治験責任医師の意見では、治験薬の安全な投与を妨げる併発疾患または医学的合併症。

研究の終了時に、被験者はロフェキシジンまたはプラセボを中止します。ただし、ブプレノルフィンの維持用量が研究前の維持用量に再調整されている間、通常は最大 4 日間入院することができます。