Pharmakokinetische und pharmakodynamische Wechselwirkung von Lofexidin und Buprenorphin bei Patienten, die Buprenorphin erhalten

Dies wird eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie mit mehreren aufsteigenden Dosen sein, um die Sicherheit, Verträglichkeit und elektrokardiographischen Wirkungen von Lofexidin bei 30 mit Buprenorphin behandelten erwachsenen Probanden zu bewerten. Die Studie umfasst einen Screening-Besuch, einen stationären Behandlungsbesuch und einen Folgebesuch. Die Probanden werden im Verhältnis 4:1 randomisiert und erhalten bis zu 4 Tabletten Lofexidin (0,2 mg/Tablette) QID oder 4 Tabletten, die Placebo QID entsprechen.

Probanden, die auf einer stabilen Dosis von sublingualem Buprenorphin insgesamt 16-24 mg/Tag mit oder ohne Naloxon (Suboxone® bzw. Subutex®), 16-24 mg/Tag, stehen und die Einschluss- und Ausschlusskriterien erfüllen, kommen in Frage die Studium. Probanden, die für die Studie in Frage kommen, werden ermutigt, ihre Medikamentendosis um 14:00 Uhr in Erwartung des Dosierungsplans der Studie während des stationären Behandlungsbesuchs auf eine tägliche Gesamtdosis umzustellen. Probanden, die bei der Studieneinschreibung Suboxone-Tabletten oder Subutex erhalten, werden beim stationären Check-in auf Suboxone-Film umgestellt und erhalten während der gesamten Studie einen sublingualen Suboxone-Film. Innerhalb von 21 Tagen nach dem Screening-Besuch melden sich die Probanden in der stationären Studieneinrichtung, um mit dem stationären Behandlungsbesuch zu beginnen, der etwa 11 bis 21 Tage dauern wird. Dieser Besuch umfasst einen stationären Check-in (1 Tag), Buprenorphin-Ausgangswert (1 Tag), anfängliche Lofexidin-Titration (3 bis 5 Tage), 1 oder 2 Lofexidin-Plateaus (2 bis 4 Tage), Buprenorphin-Reduktion (2 bis 6 Tage). ) und Buprenorphin Retitration und Entlassung (2 bis 4 Tage). Die Reihenfolge der Schritte, die die Probanden während des stationären Behandlungsbesuchs durchlaufen, hängt davon ab, ob die Probanden in der Lage sind, während der anfänglichen Lofexidin-Titration auf die höchste Dosis von Lofexidin oder Placebo zu titrieren. Die höchste Dosis von Lofexidin (oder Placebo) beträgt 4 Tabletten QID (0,2 mg Lofexidin pro Tablette oder Placebo) für eine tägliche Lofexidin-Gesamtdosis von 16 Tabletten (3,2 mg oder Placebo).

Während der Buprenorphin-Baseline-Phase nehmen die Probanden täglich um 14:00 Uhr eine Einzeldosis Buprenorphin ein. Die Bewertungen der Buprenorphin-Baseline-Day-Studie beginnen um etwa 7 Uhr morgens und umfassen die Überwachung des Elektrokardiogramms (EKG), die Blutentnahme für die Buprenorphin-Pharmakokinetik und die Bewertung des Opiatentzugs (Clinical Opiate Withdrawal Scale, COWS und Short Opiate Withdrawal Scale, SOWS). Am nächsten Tag werden die Probanden mit der Anfangsphase der Lofexidin-Titration fortfahren. Die Probanden werden weiterhin ihre Buprenorphin-Basisdosis verwenden. Lofexidin wird mit 2 Tabletten (0,4 mg oder Placebo) QID begonnen und in täglichen Schritten von einer einzelnen Tablette (0,2 mg oder Placebo) QID auf eine tägliche Gesamtdosis von 0,8 mg QID (oder Placebo) titriert, sofern dies vom Patienten vertragen wird. Die Lofexidin-Dosen werden täglich eskalieren, es sei denn, der Patient erfüllt zu irgendeinem Zeitpunkt die im Protokoll definierten Kriterien für die Dosishaltung (unten beschrieben), was eine Dosisreduktion auf die zuvor höchste tolerierte Dosis (oder auf die Dosis von 1 Tablette, 0,2 mg oder Placebo, falls erforderlich) auslöst Patienten die anfänglichen 2 Tabletten, 0,4 mg oder Placebo, nicht vertragen). Sobald die Probanden auf die höchste Dosis titriert sind (dh 4 Tabletten einmal täglich) oder sobald die höchste tolerierte Dosis bestimmt wurde, gehen sie in eine 2-tägige Lofexidin-Plateau-Phase über, während der sie weiterhin ihre Buprenorphin-Erhaltungsdosis erhalten. Wenn der Patient nicht in der Lage ist, bis zu 4 Tabletten QID (0,8 mg oder Placebo) zu titrieren, erhält der Patient weiterhin seine höchste tolerierte Dosis in gleichen Schritten (z. B. 2 oder 3 Tabletten QID um 8:00 Uhr, 13:00 Uhr, 18:00 Uhr, 23:00 Uhr). beide Tage des Plateaus. Patienten, die 4 Tabletten QID (0,8 mg oder Placebo) am ersten Tag vertragen, erhalten die 4 Tabletten QID (0,8 mg oder Placebo) gemäß dem normalen Dosierungsplan. Am zweiten Tag wird das Lofexidin-Dosierungsschema dahingehend modifiziert, dass die Probanden eine Erhöhung um 1 Tablette (d. h. 0,2 mg oder Placebo) der Lofexidin-Dosis um 13 Uhr (5 Tabletten: 1 mg oder Placebo) und eine Reduzierung um 1 Tablette erhalten ( 0,2 mg oder Placebo) in der nachfolgenden Lofexidin-Dosis (3 Tabletten: 0,6 mg oder Placebo) mit den anderen 2 Dosen von 4 Tabletten (0,8 mg oder Placebo) für eine tägliche Gesamtdosis von 16 Tabletten (3,2 mg/Tag oder Placebo). Am zweiten Tag der Lofexidin-Plateau-Phase werden die Probanden einer EKG-Überwachung und Blutentnahme für die Pharmakokinetik von Buprenorphin und Lofexidin unterzogen. COWS- und SOWS-Bewertungen werden an beiden Tagen des Lofexidin-Plateaus durchgeführt.

Patienten, die auf eine Tagesdosis von 4 Tabletten (0,8 mg oder Placebo) QID titriert werden, während sie ihre volle Dosis Buprenorphin erhalten, erhalten eine 4-tägige Reduzierung der Buprenorphin-Dosis um 50 %, während sie weiterhin Lofexidin oder Placebo in einer Tagesdosis von 16 einnehmen Tabletten zur Beurteilung der Wirkung von Lofexidin auf die Entzugserscheinungen und -symptome von Buprenorphin. Diese Probanden, die das anfängliche Lofexidin-Plateau mit einer Dosis von 0,8 mg Lofexidin (oder Placebo) QID abschließen und vor dem vierten Tag der Verabreichung der reduzierten Buprenorphin-Dosis einen COWS von 5 oder mehr erreichen, können frühzeitig mit der Buprenorphin-Retitration und -Entlassung fortfahren nach Ermessen des Ermittlers. Wenn der COWS-Score nicht innerhalb von 4 Tagen 5 erreicht, wird der Proband mit der erneuten Buprenorphin-Titrierung und Entlassung fortfahren.

Patienten, die nicht in der Lage sind, auf die höchste Lofexidin-Dosis (4 Tabletten: 0,8 mg oder Placebo einmal täglich) zu titrieren, während sie ihre volle Buprenorphin-Dosis erhalten, erhalten eine Buprenorphin-Dosisreduktion von 50 % für bis zu 6 Tage, während sie weiterhin ihre höchste tolerierte Dosis erhalten von Lofexidin aus der anfänglichen Titration. Am vierten Tag (oder früher nach Ermessen des Prüfarztes basierend auf der Absetzreaktion) wird die Lofexidin-Titration wieder aufgenommen, indem 1 Tablette (0,2 mg oder Placebo) QID inkrementell zu der zuvor festgelegten tolerierten Dosis hinzugefügt wird, bis zum Maximum von 4 Tabletten (0,8 mg oder Placebo) QID-Dosis. Während dieser nachfolgenden Titrationsversuche werden die Lofexidin- (oder Placebo-)Dosen täglich eskalieren, beginnend am vierten Tag der Reduktion (oder früher, je nach Ermessen des Prüfarztes), es sei denn, ein Patient erfüllt in jedem Fall die im Protokoll definierten Dosishaltekriterien (unten beschrieben). was eine Reduzierung der Dosis auf die vorherige höchste tolerierte Dosis auslöst und eine Wiederholung der oben beschriebenen Lofexidin-Plateau-Verfahren erfordert, während der Patient auf seiner neu reduzierten Buprenorphin-Dosis (z. B. 50 % seiner Erhaltungsdosis) gehalten wird. Patienten, die während der 50%igen Buprenorphin-Reduktion nicht auf eine höhere Lofexidin-Dosis titrieren können als die Dosis, auf die sie während der anfänglichen Lofexidin-Titration titriert haben, werden die Lofexidin-Plateau-Verfahren nicht wiederholen. Während der Buprenorphin-Reduktion werden COWS- und SOWS-Bewertungen des Opiatentzugs durchgeführt. An Tagen, an denen die Lofexidin-Dosis erhöht wird, werden Holter-Überwachung und pharmakokinetische (PK) Probenentnahmen für diejenigen Patienten durchgeführt, die während der anfänglichen Titrationsphase nicht bis zur maximalen Dosis von Lofexidin titriert haben.

Nach Abschluss des Lofexidin-Plateaus (bei Bedarf wiederholt) und der Buprenorphin-Reduktion beginnen die Probanden mit der Buprenorphin-Wiedertitrations- und Entlassungsphase, während der Lofexidin oder Placebo abgesetzt und Buprenorphin auf die Anfangsdosis (oder auf eine höhere Dosis) erneut titriert wird oder niedrigere Dosis im Vergleich zum Ausgangswert, je nach medizinischer Indikation nach Ermessen des Prüfarztes). Lofexidin kann bei Bedarf zur Behandlung von Entzugserscheinungen angewendet werden. Nach erfolgreicher Buprenorphin-Titration und Abschluss der Studienbewertungen werden die Probanden aus der stationären Studienklinik entlassen.

Die Probanden kehren 7 Tage (± 2 Tage) nach der Entlassung aus der Klinik für eine Nachuntersuchung in die Studienklinik zurück, um die Sicherheit nachzuverfolgen und unerwünschte Ereignisse zu erfassen. Die Probanden werden zu diesem Zeitpunkt aus der Studie entlassen, es sei denn, sie sind mit ihrer Buprenorphin-Dosis medizinisch instabil. Der Proband kann in regelmäßigen Abständen, wie vom Prüfarzt festgelegt, medizinisch überwacht werden, bis der Proband als ausreichend stabil für die Entlassung aus der Studie angesehen wird.

Probanden, die ihre Einwilligung widerrufen oder eines der folgenden Studienbeendigungskriterien vor Abschluss der Studie erfüllen, werden zurückgezogen. Die Kriterien für den Abbruch der Studie gelten nur für die Vitalzeichen vor der Einnahme im Sitzen und die täglichen Sicherheits-EKG-Messungen (ohne Herzfrequenz). Ausgangswerte für Vitalfunktionen und EKG-Messwerte beziehen sich auf Werte, die zum Zeitpunkt der Aufnahme der Patienten in die Klinik erhalten wurden. 1.Kardiovaskuläre Ereignisse einschließlich der folgenden*: a. Systolischer Blutdruck (SBP) < 70 mmHg und > 20 % unter dem Ausgangswert, b. Diastolischer Blutdruck (DBP) < 40 mmHg und > 20 % unter dem Ausgangswert (wenn der Proband asymptomatisch ist, DBP-Beendigungskriterium < 30 mmHg), c. Herzfrequenz < 40 Schläge pro Minute und > 20 % unter dem Ausgangswert (wenn der Proband asymptomatisch ist, HF-Beendigungskriterien < 30 Schläge pro Minute), d. QTcF-Veränderungen, die eines der folgenden Kriterien erfüllen: i. QTcF > 500 ms bei Frauen oder QTcF > 480 ms bei Männern, ii. QTcF >25 % über dem Ausgangswert für Männer und Frauen, iii. QTcF < 500 ms bei Frauen oder QTcF < 480 ms bei Männern mit einem anhaltenden (d. h. länger als 24 Stunden) Anstieg des QTcF-Werts > 60 ms gegenüber dem Ausgangswert, begleitet von anormalen Elektrolyten (d. h. Kalium und Natrium), z. Absolutes QRS > 120 ms zusammen mit einem Anstieg von 25 % gegenüber dem Ausgangswert, f. Absolute PR > 240 ms zusammen mit einer 25 %igen Steigerung gegenüber dem Ausgangswert, g. Synkope h. Klinisch signifikante Arrhythmie (einschließlich telemetrischer Hinweise auf ventrikuläre Tachykardie, Kammerflimmern, Torsade de Pointes, AV-Block 2. Grades)

*EKGs und Vitalfunktionen können gegebenenfalls wiederholt werden, um die Werte zu bestätigen und irrelevante Ergebnisse auszuschließen. 2. Schwerwiegende medizinische Probleme, von denen angenommen wird, dass sie mit den Studienmedikationen zusammenhängen oder nicht. 3. Interkurrente Erkrankungen oder medizinische Komplikationen, die nach Ansicht des Prüfers des Zentrums eine sichere Verabreichung der Studienmedikation ausschließen.

Zum Zeitpunkt der Beendigung der Studie werden die Probanden von Lofexidin oder Placebo abgesetzt; Sie können jedoch in der Regel bis zu 4 Tage stationär bleiben, wobei eine Verlängerung je nach Ermessen des Prüfarztes zulässig ist, während ihre Buprenorphin-Erhaltungsdosis auf ihre Erhaltungsdosis vor der Studie neu titriert wird.