Interaction pharmacocinétique et pharmacodynamique de la lofexidine et de la buprénorphine chez les patients maintenus à la buprénorphine

Il s'agira d'une étude randomisée, en double aveugle et contrôlée par placebo à doses multiples croissantes pour évaluer l'innocuité, la tolérabilité et les effets électrocardiographiques de la lofexidine chez 30 sujets adultes maintenus à la buprénorphine. L'étude comprendra une visite de dépistage, une visite de traitement en hospitalisation et une visite de suivi. Les sujets seront randomisés selon un rapport 4:1 pour recevoir jusqu'à 4 comprimés de lofexidine (0,2 mg/comprimé) QID ou 4 comprimés correspondant au placebo QID.

Les sujets qui reçoivent une dose stable de buprénorphine sublinguale totale quotidienne 16-24 mg/jour avec ou sans naloxone (Suboxone® ou Subutex®, respectivement), 16 - 24 mg/jour, et qui satisfont aux critères d'inclusion et d'exclusion seront éligibles pour l'étude. Les sujets qui sont éligibles pour l'étude seront encouragés à commencer à passer de leur dose de médicament à une dose quotidienne totale à 14h00 en prévision du schéma posologique de l'étude lors de la visite de traitement en hospitalisation. Les sujets qui reçoivent des comprimés Suboxone ou Subutex lors de l'inscription à l'étude seront convertis au film Suboxone lors de l'enregistrement de l'hospitalisation et recevront un film sublingual Suboxone tout au long de l'étude. Dans les 21 jours suivant la visite de dépistage, les sujets se présenteront à l'établissement d'étude pour patients hospitalisés pour commencer la visite de traitement pour patients hospitalisés qui durera environ 11 à 21 jours. Cette visite comprendra un enregistrement en hospitalisation (1 jour), une ligne de base de buprénorphine (1 jour), un titrage initial de la lofexidine (3 à 5 jours), 1 ou 2 plateaux de lofexidine (2 à 4 jours), une réduction de la buprénorphine (2 à 6 jours ) et re-titration et sortie de buprénorphine (2 à 4 jours). L'ordre des étapes que les sujets suivront au cours de la visite de traitement en hospitalisation variera selon que les sujets sont capables de titrer à la dose la plus élevée de lofexidine ou de placebo pendant la titration initiale de la lofexidine. La dose la plus élevée de lofexidine (ou placebo) sera de 4 comprimés QID (0,2 mg de lofexidine par comprimé ou placebo) pour une dose quotidienne totale de lofexidine de 16 comprimés (3,2 mg ou placebo).

Au cours de la phase de base de la buprénorphine, les sujets prendront une seule dose quotidienne de buprénorphine à 14 h 00. Les évaluations de l'étude de la journée de base de la buprénorphine débuteront vers 7 h 00 et comprendront une surveillance par électrocardiogramme (ECG), un prélèvement sanguin pour la pharmacocinétique de la buprénorphine et des évaluations du sevrage des opiacés (Clinical Opiate Withdrawal Scale, COWS et Short Opiate Withdrawal Scale, SOWS). Le lendemain, les sujets passeront à la phase de titrage initial de la lofexidine. Les sujets continueront à utiliser leur dose de base de buprénorphine. La lofexidine sera initiée à 2 comprimés (0,4 mg ou placebo) QID et titrée par incréments quotidiens d'un seul comprimé (0,2 mg ou placebo) QID jusqu'à une dose quotidienne totale de 0,8 mg QID (ou placebo), si tolérée par le sujet. Les doses de lofexidine augmenteront quotidiennement à moins qu'à tout moment le sujet ne réponde aux critères de maintien de dose définis par le protocole (décrits ci-dessous), ce qui déclenchera une réduction de la dose à la dose tolérée la plus élevée précédente (ou à la dose de 1 comprimé, 0,2 mg ou placebo, si les sujets ne peuvent pas tolérer les 2 comprimés initiaux, 0,4 mg ou le placebo). Une fois que les sujets ont atteint la dose la plus élevée (c'est-à-dire 4 comprimés QID) ou une fois que la dose la plus élevée tolérée a été déterminée, ils passeront à une phase de plateau de lofexidine de 2 jours au cours de laquelle ils continueront à recevoir leur dose d'entretien de buprénorphine. Si le sujet est incapable de titrer jusqu'à 4 comprimés QID (0,8 mg ou placebo), le sujet continuera à recevoir sa dose maximale tolérée par paliers égaux (par exemple, 2 ou 3 comprimés QID à 8 h, 13 h, 18 h, 23 h) pendant les deux jours du plateau. Les sujets qui tolèrent 4 comprimés QID (0,8 mg ou placebo) le premier jour recevront les 4 comprimés QID (0,8 mg ou placebo) selon le schéma posologique normal. Le deuxième jour, le schéma posologique de la lofexidine sera modifié, les sujets recevant une augmentation de 1 comprimé (c'est-à-dire 0,2 mg ou un placebo) de la dose de 1 PM de lofexidine (5 comprimés : 1 mg ou un placebo) et une réduction de 1 comprimé ( 0,2 mg ou placebo) dans la dose suivante de lofexidine (3 comprimés : 0,6 mg ou placebo) avec les 2 autres doses de 4 comprimés (0,8 mg ou placebo) pour une dose quotidienne totale de 16 comprimés (3,2 mg/jour ou placebo). Le deuxième jour de la phase Lofexidine Plateau, les sujets subiront une surveillance ECG et une collecte de sang pour la pharmacocinétique de la buprénorphine et de la lofexidine. Les évaluations COWS et SOWS seront effectuées les deux jours du plateau de la lofexidine.

Les sujets qui sont titrés à une dose quotidienne de 4 comprimés (0,8 mg ou placebo) QID tout en recevant leur dose complète de buprénorphine subiront une réduction de dose de buprénorphine sur 4 jours de 50 % tout en continuant à prendre de la lofexidine ou un placebo à une dose quotidienne de 16 comprimés pour évaluer les effets de la lofexidine sur les signes et symptômes de sevrage de la buprénorphine. Ces sujets qui terminent le plateau initial de lofexidine à une dose de 0,8 mg de lofexidine (ou placebo) QID et qui atteignent un COWS de 5 ou plus avant le quatrième jour de l'administration de la dose réduite de buprénorphine peuvent procéder tôt à la retitration et à la sortie de la buprénorphine à la discrétion de l'enquêteur. Si le score COWS n'atteint pas 5 dans les 4 jours, le sujet procédera à la retitration et à la sortie de la buprénorphine.

Les sujets qui ne peuvent pas titrer à la dose la plus élevée de lofexidine (4 comprimés : 0,8 mg ou placebo QID) tout en recevant leur dose complète de buprénorphine subiront une réduction de la dose de buprénorphine de 50 % pendant 6 jours tout en continuant à recevoir leur dose la plus élevée tolérée de lofexidine à partir du titrage initial. Le quatrième jour (ou plus tôt, à la discrétion de l'investigateur en fonction de la réponse au sevrage), la titration de la lofexidine reprendra en ajoutant un comprimé supplémentaire de 1 comprimé (0,2 mg ou placebo) QID à la dose tolérée précédemment établie jusqu'au maximum de 4 comprimés (0,8 mg ou placebo) Dose QID. Au cours de ces tentatives de titration ultérieures, les doses de lofexidine (ou de placebo) augmenteront quotidiennement à partir du quatrième jour de la réduction (ou plus tôt en fonction de la discrétion de l'investigateur) à moins que dans tous les cas, un sujet ne réponde aux critères de maintien de dose définis par le protocole (décrits ci-dessous), ce qui déclenchera une réduction de la dose à la dose tolérée la plus élevée précédente et nécessitera la répétition des procédures du plateau de lofexidine décrites ci-dessus tout en maintenant le sujet sur sa dose de buprénorphine nouvellement réduite (par exemple, 50 % de sa dose d'entretien). Les sujets qui ne peuvent pas titrer à une dose de lofexidine plus élevée pendant la réduction de 50 % de la buprénorphine que la dose à laquelle ils ont titré pendant le titrage initial de la lofexidine ne répéteront pas les procédures du plateau de lofexidine. Pendant la réduction de la buprénorphine, des évaluations COWS et SOWS du sevrage des opiacés seront effectuées. Les jours où la dose de lofexidine est augmentée, une surveillance Holter et un échantillonnage pharmacocinétique (PK) seront effectués pour les sujets qui n'ont pas titré jusqu'à la dose maximale de lofexidine pendant la période de titration initiale.

Après l'achèvement du plateau de lofexidine (répété si nécessaire) et de la réduction de la buprénorphine, les sujets commenceront la phase de retitration et de décharge de la buprénorphine au cours de laquelle la lofexidine ou le placebo seront arrêtés et la buprénorphine sera réajustée à la dose de départ (ou à une dose plus élevée). ou dose inférieure par rapport à la ligne de base comme médicalement indiqué à la discrétion de l'investigateur). La lofexidine peut être utilisée pour traiter les symptômes de sevrage, si nécessaire. Après un titrage réussi de la buprénorphine et l'achèvement des évaluations de l'étude, les sujets sortiront de la clinique d'étude pour patients hospitalisés.

Les sujets retourneront à la clinique de l'étude pour une visite de suivi 7 jours (± 2 jours) après la sortie de la clinique pour le suivi de la sécurité et la collecte des événements indésirables. Les sujets sortiront de l'étude à ce moment-là, à moins qu'ils ne soient médicalement instables avec leur dose de buprénorphine. Le sujet peut être suivi médicalement à intervalles réguliers, tel que déterminé par l'investigateur, jusqu'à ce que le sujet soit considéré comme suffisamment stable pour la sortie de l'étude.

Les sujets qui retirent leur consentement ou répondent à l'un des critères de fin d'étude suivants avant la fin de l'étude seront retirés. Les critères de fin de l'étude s'appliqueront uniquement aux signes vitaux assis avant la dose et aux lectures quotidiennes de l'ECG de sécurité (à l'exclusion de la fréquence cardiaque). Les valeurs de base pour les signes vitaux et les lectures ECG se réfèrent aux valeurs obtenues au moment où les sujets sont admis à la clinique. 1. Événements cardiovasculaires, y compris les événements suivants* : a. Pression artérielle systolique (PAS) < 70 mmHg et > 20 % inférieure à la valeur initiale, b. Pression artérielle diastolique (PAD) < 40 mmHg et > 20 % en dessous de la valeur initiale (si le sujet est asymptomatique, critères d'arrêt de la PAD < 30 mmHg), c. Fréquence cardiaque <40 bpm et > 20 % en dessous de la valeur initiale (si le sujet est asymptomatique, critère d'arrêt de la fréquence cardiaque <30 bpm), d. Modifications du QTcF qui répondent à l'un des critères suivants : i.QTcF > 500 ms chez les femmes ou QTcF > 480 ms chez les hommes, ii. QTcF> 25 % au-dessus de la valeur de référence pour les hommes et les femmes, iii. QTcF < 500 ms chez les femmes ou QTcF < 480 ms chez les hommes avec une augmentation persistante (c.-à-d. supérieure à 24 heures) de la valeur QTcF > 60 ms par rapport au départ accompagnée d'électrolytes anormaux (c.-à-d. potassium et sodium), e. QRS absolu > 120 ms avec une augmentation de 25 % par rapport à la ligne de base, f. PR absolu> 240 ms avec une augmentation de 25% par rapport à la ligne de base, g. Syncope H. Arythmie cliniquement significative (y compris indication télémétrique de tachycardie ventriculaire, fibrillation ventriculaire, torsade de pointes, bloc AV du 2e degré)

*Les ECG et les signes vitaux peuvent être répétés si nécessaire pour confirmer les valeurs et exclure les résultats étrangers. 2. Problèmes médicaux graves que l'on pense être liés ou non aux médicaments à l'étude. 3. Maladie intercurrente ou complications médicales qui, de l'avis de l'investigateur du site, empêchent l'administration sûre des médicaments à l'étude.

Au moment de la fin de l'étude, les sujets seront arrêtés de la lofexidine ou du placebo ; cependant, ils peuvent rester hospitalisés pendant généralement jusqu'à 4 jours, avec une prolongation autorisée si nécessaire par l'investigateur, tandis que leur dose d'entretien de buprénorphine est réajustée à leur dose d'entretien avant l'étude.