Interação farmacocinética e farmacodinâmica de lofexidina e buprenorfina em pacientes mantidos com buprenorfina

Este será um estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo de dose múltipla ascendente para avaliar a segurança, tolerabilidade e efeitos eletrocardiográficos da lofexidina em 30 indivíduos adultos mantidos com buprenorfina. O estudo incluirá uma visita de triagem, uma visita de tratamento hospitalar e uma visita de acompanhamento. Os indivíduos serão randomizados na proporção de 4:1 para receber até 4 comprimidos de lofexidina (0,2 mg/comprimido) QID ou 4 comprimidos correspondentes ao placebo QID.

Indivíduos que estão em uma dose estável de buprenorfina total diária sublingual 16-24 mg/dia com ou sem naloxona (Suboxone® ou Subutex®, respectivamente), 16 - 24 mg/dia, e que satisfaçam os critérios de inclusão e exclusão serão elegíveis para o estudo. Os indivíduos elegíveis para o estudo serão encorajados a começar a mudar sua dose de medicação para uma dose diária total às 14h em antecipação ao cronograma de dosagem do estudo durante a visita de tratamento de internação. Os indivíduos que estão recebendo comprimidos de Suboxone ou Subutex no momento da inscrição no estudo serão convertidos para filme de Suboxone no check-in do paciente internado e receberão filme sublingual de Suboxone durante todo o estudo. Dentro de 21 dias da visita de triagem, os sujeitos irão se apresentar na unidade de estudo de internação para iniciar a visita de tratamento de internação, que durará entre aproximadamente 11 a 21 dias. Esta visita incluirá um check-in de internação (1 dia), linha de base de buprenorfina (1 dia), titulação inicial de lofexidina (3 a 5 dias), 1 ou 2 platôs de lofexidina (2 a 4 dias), redução de buprenorfina (2 a 6 dias ) e Retitulação e Descarga de Buprenorfina (2 a 4 dias). A ordem das etapas pelas quais os indivíduos passarão durante a visita de tratamento de internação variará dependendo se os indivíduos são capazes de titular a dose mais alta de lofexidina ou placebo durante a titulação inicial de lofexidina. A dose mais elevada de lofexidina (ou placebo) será de 4 comprimidos QID (0,2 mg de lofexidina por comprimido ou placebo) para uma dose diária total de lofexidina de 16 comprimidos (3,2 mg ou placebo).

Durante a fase basal de buprenorfina, os indivíduos tomarão uma dose única diária de buprenorfina às 14h. As avaliações do estudo do Dia de Linha de Base da Buprenorfina começarão aproximadamente às 7h e incluirão monitoramento de eletrocardiograma (ECG), coleta de sangue para farmacocinética da buprenorfina e avaliações de abstinência de opiáceos (Escala Clínica de Abstinência de Opiáceos, COWS e Escala Curta de Abstinência de Opiáceos, SOWS). No dia seguinte, os participantes prosseguirão para a fase inicial de titulação de lofexidina. Os indivíduos continuarão usando sua dose inicial de buprenorfina. Lofexidina será iniciada em 2 comprimidos (0,4 mg ou placebo) QID e titulados em incrementos diários de um único comprimido (0,2 mg ou placebo) QID para uma dose diária total de 0,8 mg QID (ou placebo), se tolerado pelo sujeito. As doses de lofexidina aumentarão diariamente, a menos que em algum momento o indivíduo atenda aos critérios de manutenção de dose definidos pelo protocolo (descritos abaixo), o que desencadeará uma redução na dose para a dose anterior mais alta tolerada (ou para a dose de 1 comprimido, 0,2 mg ou placebo, se os indivíduos não toleram os 2 comprimidos iniciais, 0,4 mg ou placebo). Uma vez que os indivíduos tenham titulado para a dose mais alta (ou seja, 4 comprimidos QID) ou uma vez que a dose mais alta tolerada tenha sido determinada, eles prosseguirão para uma fase de Platô de Lofexidina de 2 dias, durante a qual continuarão a receber sua dose de manutenção de buprenorfina. Se o sujeito for incapaz de titular até 4 comprimidos QID (0,8 mg ou placebo), o sujeito continuará a receber sua dose mais alta tolerada em incrementos iguais (por exemplo, 2 ou 3 comprimidos QID às 8h, 13h, 18h, 23h) para ambos os dias do planalto. Os indivíduos que toleram 4 comprimidos QID (0,8 mg ou placebo) no primeiro dia receberão os 4 comprimidos QID (0,8 mg ou placebo) de acordo com o esquema posológico normal. No segundo dia, o esquema de dosagem de lofexidina será modificado com os indivíduos recebendo um aumento de 1 comprimido (ou seja, 0,2 mg ou placebo) da dose de lofexidina às 13h (5 comprimidos: 1 mg ou placebo) e uma redução de 1 comprimido ( 0,2 mg ou placebo) na dose subsequente de lofexidina (3 comprimidos: 0,6 mg ou placebo) com as outras 2 doses de 4 comprimidos (0,8 mg ou placebo) para uma dose diária total de 16 comprimidos (3,2 mg/dia ou placebo). No segundo dia da fase Platô da Lofexidina, os indivíduos serão submetidos a monitoramento de ECG e coleta de sangue para a farmacocinética da buprenorfina e da lofexidina. As avaliações COWS e SOWS serão realizadas em ambos os dias do Lofexidine Plateau.

Indivíduos que são titulados para uma dose diária de 4 comprimidos (0,8 mg ou placebo) QID enquanto recebem sua dose completa de buprenorfina sofrerão uma redução de 50% da dose de buprenorfina em 4 dias enquanto continuam a tomar lofexidina ou placebo em uma dose diária de 16 comprimidos para avaliar os efeitos da lofexidina nos sinais e sintomas de abstinência de buprenorfina. Esses indivíduos que concluírem o Platô inicial de Lofexidina com uma dose de 0,8 mg de lofexidina (ou placebo) QID e que atingirem um COWS de 5 ou mais antes do quarto dia da administração da dose reduzida de buprenorfina podem prosseguir precocemente para Re-titulação e Alta com Buprenorfina a critério do Investigador. Se a pontuação COWS não atingir 5 em 4 dias, o indivíduo irá prosseguir para a retitulação e alta com Buprenorfina.

Indivíduos que são incapazes de titular a dose mais alta de lofexidina (4 comprimidos: 0,8 mg ou placebo QID) enquanto recebem a dose completa de buprenorfina sofrerão uma redução da dose de buprenorfina de 50% por até 6 dias, continuando a receber a dose mais alta tolerada de lofexidina da titulação inicial. No quarto dia (ou antes, a critério do investigador com base na resposta de retirada), a titulação de lofexidina será retomada adicionando um comprimido incremental de 1 comprimido (0,2 mg ou placebo) QID à dose tolerada previamente estabelecida até o máximo de 4 comprimidos (0,8 mg ou placebo) dose QID. Durante essas tentativas de titulação subsequentes, as doses de lofexidina (ou placebo) aumentarão diariamente a partir do quarto dia da redução (ou antes, com base no critério do investigador), a menos que, em qualquer caso, um indivíduo atenda aos critérios de manutenção de dose definidos pelo protocolo (descritos abaixo), o que desencadeará uma redução na dose para a dose tolerada anterior mais alta e exigirá que os procedimentos do Platô de Lofexidina descritos acima sejam repetidos, mantendo o sujeito em sua dose de buprenorfina recém-reduzida (por exemplo, 50% de sua dose de manutenção). Indivíduos que são incapazes de titular para uma dose mais alta de lofexidina durante a Redução de Buprenorfina de 50% do que a dose titulada durante a Titulação Inicial de Lofexidina não repetirão os procedimentos do Platô de Lofexidina. Durante a Redução da Buprenorfina, serão realizadas as avaliações COWS e SOWS da abstinência de opiáceos. Nos dias em que a dose de lofexidina é aumentada, o monitoramento de holter e a amostragem farmacocinética (PK) serão feitos para aqueles indivíduos que não titularam até a dose máxima de lofexidina durante o período de titulação inicial.

Após a conclusão do Platô da Lofexidina (repetido conforme necessário) e da Redução da Buprenorfina, os indivíduos iniciarão a fase de Retitulação e Descarga da Buprenorfina, durante a qual a lofexidina ou o placebo serão descontinuados e a buprenorfina será retitulada para a dose inicial (ou para uma dose mais alta ou dose mais baixa em relação à linha de base conforme indicação médica a critério do investigador). A lofexidina pode ser usada para tratar os sintomas de abstinência, se necessário. Após a titulação bem-sucedida de buprenorfina e a conclusão das avaliações do estudo, os indivíduos receberão alta da clínica do estudo de internação.

Os indivíduos retornarão à clínica do estudo para uma visita de acompanhamento 7 dias (±2 dias) após a alta clínica para acompanhamento de segurança e coleta de eventos adversos. Os indivíduos serão liberados do estudo neste momento, a menos que estejam clinicamente instáveis ​​com a dose de buprenorfina. O sujeito pode ser acompanhado clinicamente em um intervalo regular, conforme determinado pelo investigador, até que o sujeito seja considerado suficientemente estável para alta do estudo.

Os indivíduos que retirarem o consentimento ou atenderem a qualquer um dos seguintes critérios de término do estudo antes da conclusão do estudo serão retirados. Os critérios de término do estudo serão aplicados apenas aos sinais vitais sentados antes da dose e às leituras diárias de ECG de segurança (excluindo FC). Os valores de linha de base para sinais vitais e leituras de ECG referem-se aos valores obtidos no momento em que os indivíduos são admitidos na clínica. 1.Eventos cardiovasculares incluindo os seguintes*: a. Pressão arterial sistólica (PAS) <70 mmHg e >20% abaixo do valor basal, b. Pressão arterial diastólica (PAD) <40 mmHg e >20% abaixo do valor basal (se o indivíduo for assintomático, critérios de término da PAD <30 mmHg), c. Frequência cardíaca <40 bpm e >20% abaixo do valor basal (se o indivíduo for assintomático, critérios de término de FC <30 bpm), d. Alterações no QTcF que atendem a qualquer um dos seguintes critérios: i.QTcF >500 ms em mulheres ou QTcF>480 ms em homens, ii. QTcF >25% acima do valor basal para homens e mulheres, iii. QTcF <500 ms em mulheres ou QTcF <480 ms em homens com um aumento persistente (isto é, superior a 24 horas) no valor de QTcF >60 ms desde a linha de base acompanhado por eletrólitos anormais (isto é, potássio e sódio), e. QRS absoluto >120 ms junto com um aumento de 25% da linha de base, f. PR absoluto > 240 ms junto com um aumento de 25% desde a linha de base, g. Síncope h. Arritmia clinicamente significativa (incluindo indicação de telemetria de taquicardia ventricular, fibrilação ventricular, Torsade de Pointes, bloqueio AV de 2º grau)

*ECGs e sinais vitais podem ser repetidos conforme apropriado para confirmar os valores e descartar resultados estranhos. 2. Problemas médicos graves considerados relacionados ou não relacionados aos medicamentos do estudo. 3. Doença intercorrente ou complicações médicas que, na opinião do investigador do centro, impeçam a administração segura dos medicamentos do estudo.

No momento do término do estudo, os indivíduos serão descontinuados com lofexidina ou placebo; no entanto, eles podem permanecer internados por até 4 dias, com extensão permitida conforme considerado necessário pelo investigador, enquanto sua dose de manutenção de buprenorfina é titulada novamente para sua dose de manutenção pré-estudo.