Farmacokinetische en farmacodynamische interactie van lofexidine en buprenorfine bij door buprenorfine onderhouden patiënten

Dit wordt een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie met meerdere oplopende doses om de veiligheid, verdraagbaarheid en elektrocardiografische effecten van lofexidine te beoordelen bij 30 volwassen proefpersonen die buprenorfine kregen. De studie omvat een screeningsbezoek, een intramuraal behandelingsbezoek en een vervolgbezoek. Proefpersonen zullen worden gerandomiseerd in een verhouding van 4:1 om tot 4 tabletten lofexidine (0,2 mg/tablet) QID of 4 tabletten overeenkomend met placebo QID te ontvangen.

Proefpersonen die een stabiele dosis van totale dagelijkse sublinguale buprenorfine 16-24 mg/dag met of zonder naloxon (respectievelijk Suboxone® of Subutex®), 16 - 24 mg/dag hebben, en die voldoen aan de in- en exclusiecriteria, komen in aanmerking voor de studie. Proefpersonen die in aanmerking komen voor het onderzoek zullen worden aangemoedigd om te beginnen met het verschuiven van hun medicatiedosis naar een totale dagelijkse dosis om 14.00 uur, vooruitlopend op het studiedoseringsschema tijdens het intramurale behandelingsbezoek. Proefpersonen die Suboxone-tabletten of Subutex krijgen bij inschrijving voor het onderzoek, worden omgezet naar Suboxone-film bij het inchecken bij de patiënt en krijgen gedurende het hele onderzoek Suboxone-sublinguale film. Binnen 21 dagen na het screeningsbezoek zullen proefpersonen zich melden bij de intramurale onderzoeksfaciliteit om te beginnen met het intramurale behandelingsbezoek, dat ongeveer 11 tot 21 dagen zal duren. Dit bezoek omvat een klinische check-in (1 dag), buprenorfine-baseline (1 dag), initiële lofexidine-titratie (3 tot 5 dagen), 1 of 2 lofexidine-plateaus (2 tot 4 dagen), buprenorfine-reductie (2 tot 6 dagen). ) en hertitratie en ontlading van buprenorfine (2 tot 4 dagen). De volgorde van de stappen die proefpersonen zullen doorlopen tijdens het intramurale behandelingsbezoek zal variëren, afhankelijk van of proefpersonen in staat zijn om te titreren naar de hoogste dosis lofexidine of placebo tijdens de initiële lofexidine-titratie. De hoogste dosis lofexidine (of placebo) is 4 tabletten QID (0,2 mg lofexidine per tablet of placebo) voor een totale dagelijkse dosis lofexidine van 16 tabletten (3,2 mg of placebo).

Tijdens de Buprenorfine Baseline-fase nemen proefpersonen om 14.00 uur een enkele dagelijkse dosis buprenorfine. Buprenorfine Baseline Day-studiebeoordelingen beginnen om ongeveer 07.00 uur en omvatten elektrocardiogram (ECG)-monitoring, bloedafname voor de farmacokinetiek van buprenorfine en opiaatontwenningsbeoordelingen (Clinical Opiate Withdrawal Scale, COWS en Short Opiate Withdrawal Scale, SOWS). De volgende dag gaan de proefpersonen verder met de initiële lofexidine-titratiefase. Proefpersonen zullen hun basisdosis buprenorfine blijven gebruiken. Lofexidine wordt gestart met 2 tabletten (0,4 mg of placebo) QID en getitreerd in dagelijkse stappen van een enkele tablet (0,2 mg of placebo) QID tot een totale dagelijkse dosis van 0,8 mg QID (of placebo), indien dit door de proefpersoon wordt verdragen. De doses lofexidine worden dagelijks verhoogd, tenzij de proefpersoon op enig moment voldoet aan de in het protocol gedefinieerde criteria voor het vasthouden van de dosis (hieronder beschreven). proefpersonen kunnen de eerste 2 tabletten, 0,4 mg of placebo niet verdragen). Zodra proefpersonen hebben getitreerd naar de hoogste dosis (dwz 4 tabletten QID) of zodra de hoogst getolereerde dosis is bepaald, gaan ze over naar een 2-daagse Lofexidine Plateau-fase waarin ze hun onderhoudsdosis buprenorfine blijven ontvangen. Als de proefpersoon niet in staat is tot 4 tabletten QID (0,8 mg of placebo) te titreren, zal de proefpersoon zijn hoogst getolereerde dosis in gelijke stappen blijven ontvangen (bijv. 2 of 3 tabletten QID om 8.00 uur, 13.00 uur, 18.00 uur, 23.00 uur) beide dagen van het plateau. Proefpersonen die op de eerste dag 4 tabletten QID (0,8 mg of placebo) verdragen, krijgen de 4 tabletten QID (0,8 mg of placebo) volgens het normale doseringsschema. Op de tweede dag zal het doseringsschema van lofexidine worden aangepast, waarbij proefpersonen een verhoging van 1 tablet (d.w.z. 0,2 mg of placebo) krijgen van de dosis lofexidine van 13.00 uur (5 tabletten: 1 mg of placebo) en een vermindering van 1 tablet ( 0,2 mg of placebo) in de daaropvolgende dosis lofexidine (3 tabletten: 0,6 mg of placebo) met de andere 2 doses van 4 tabletten (0,8 mg of placebo) voor een totale dagelijkse dosis van 16 tabletten (3,2 mg/dag of placebo). Op de tweede dag van de fase van het Lofexidine-plateau ondergaan proefpersonen ECG-monitoring en bloedafname voor de farmacokinetiek van buprenorfine en lofexidine. COWS- en SOWS-beoordelingen zullen op beide dagen van het Lofexidine-plateau worden uitgevoerd.

Proefpersonen die worden getitreerd naar een dagelijkse dosis van 4 tabletten (0,8 mg of placebo) QID terwijl ze hun volledige dosis buprenorfine krijgen, ondergaan een 4-daagse buprenorfine dosisverlaging van 50% terwijl ze doorgaan met het innemen van lofexidine of placebo met een dagelijkse dosis van 16 tabletten. tabletten om de effecten van lofexidine op ontwenningsverschijnselen en -symptomen van buprenorfine te evalueren. Deze proefpersonen die het initiële lofexidine-plateau voltooien met een dosis van 0,8 mg lofexidine (of placebo) QID en die een COWS van 5 of hoger bereiken vóór de vierde dag van de toediening van de verlaagde dosis buprenorfine, kunnen eerder overgaan tot hertitratie en ontslag van buprenorfine ter beoordeling van de onderzoeker. Als de COWS-score niet binnen 4 dagen 5 bereikt, gaat de proefpersoon over tot opnieuw titreren en ontladen van buprenorfine.

Proefpersonen die niet in staat zijn om te titreren naar de hoogste dosis lofexidine (4 tabletten: 0,8 mg of placebo QID) terwijl ze hun volledige dosis buprenorfine krijgen, ondergaan een dosisverlaging van buprenorfine met 50% gedurende maximaal 6 dagen terwijl ze hun hoogst getolereerde dosis blijven krijgen van lofexidine vanaf de initiële titratie. Op de vierde dag (of eerder naar goeddunken van de onderzoeker op basis van de ontwenningsreactie) wordt de titratie van lofexidine hervat door een QID van 1 tablet (0,2 mg of placebo) toe te voegen aan de eerder vastgestelde getolereerde dosis tot maximaal 4 tabletten (0,8 mg of placebo). placebo) QID-dosis. Tijdens deze opeenvolgende titratiepogingen zullen de doses lofexidine (of placebo) dagelijks toenemen vanaf de vierde dag van de verlaging (of eerder op basis van het oordeel van de onderzoeker), tenzij een proefpersoon in elk geval voldoet aan de in het protocol gedefinieerde criteria voor het vasthouden van de dosis (hieronder beschreven). wat een verlaging van de dosis tot de eerder hoogst getolereerde dosis zal veroorzaken en waarvoor de hierboven beschreven Lofexidine Plateau-procedures moeten worden herhaald terwijl de patiënt op zijn onlangs verlaagde dosis buprenorfine wordt gehouden (bijv. 50% van zijn onderhoudsdosis). Proefpersonen die tijdens de 50% buprenorfinereductie niet kunnen titreren naar een hogere lofexidinedosis dan de dosis waarnaar ze getitreerd hebben tijdens de initiële lofexidinetitratie, zullen de Lofexidine Plateau-procedures niet herhalen. Tijdens Buprenorfine Reductie zullen COWS- en SOWS-beoordelingen van opiaatontwenning worden uitgevoerd. Op dagen waarop de dosis lofexidine wordt verhoogd, worden holtermonitoring en farmacokinetische (PK) bemonstering uitgevoerd voor proefpersonen die tijdens de initiële titratieperiode niet helemaal hebben getitreerd tot de maximale dosis lofexidine.

Na voltooiing van het lofexidineplateau (indien nodig herhaald) en buprenorfinereductie, beginnen proefpersonen met de hertitratie- en ontladingsfase van buprenorfine, waarin lofexidine of placebo wordt stopgezet en buprenorfine opnieuw wordt getitreerd naar de startdosis (of naar een hogere dosis). of een lagere dosis ten opzichte van de uitgangswaarde, zoals medisch geïndiceerd naar goeddunken van de onderzoeker). Lofexidine kan, indien nodig, worden gebruikt om ontwenningsverschijnselen te behandelen. Na succesvolle buprenorfine-titratie en voltooiing van studiebeoordelingen, zullen proefpersonen worden ontslagen uit de intramurale onderzoekskliniek.

Proefpersonen zullen 7 dagen (±2 dagen) na ontslag uit de kliniek terugkeren naar de studiekliniek voor een vervolgbezoek voor veiligheidsfollow-up en het verzamelen van bijwerkingen. Proefpersonen zullen op dit moment uit het onderzoek worden ontslagen, tenzij ze medisch instabiel zijn op hun dosis buprenorfine. Proefpersoon kan met regelmatige tussenpozen medisch worden gevolgd, zoals bepaald door de onderzoeker, totdat de proefpersoon voldoende stabiel wordt geacht voor ontslag uit het onderzoek.

Proefpersonen die hun toestemming intrekken of voldoen aan een van de volgende criteria voor beëindiging van het onderzoek voorafgaand aan de voltooiing van het onderzoek, zullen worden ingetrokken. Criteria voor beëindiging van het onderzoek zijn alleen van toepassing op vitale functies vóór de dosis zitten en de dagelijkse veiligheids-ECG-waarden (exclusief HR). Basiswaarden voor vitale functies en ECG-metingen verwijzen naar waarden die zijn verkregen op het moment dat proefpersonen in de kliniek worden opgenomen. 1. Cardiovasculaire gebeurtenissen, waaronder de volgende*: Systolische bloeddruk (SBP) <70 mmHg en >20% onder de uitgangswaarde, b. Diastolische bloeddruk (DBP) <40 mmHg en >20% onder de uitgangswaarde (indien patiënt asymptomatisch is, DBP-beëindigingscriteria <30 mmHg), c. Hartslag <40 bpm en >20% onder de basislijnwaarde (indien patiënt asymptomatisch is, HR-beëindigingscriteria <30 bpm), d. Veranderingen in QTcF die voldoen aan een van de volgende criteria: i.QTcF >500 ms bij vrouwen of QTcF>480 ms bij mannen, ii. QTcF >25% boven de uitgangswaarde voor zowel mannen als vrouwen, iii. QTcF < 500 ms bij vrouwen of QTcF < 480 ms bij mannen met een aanhoudende (d.w.z. langer dan 24 uur) stijging van de QTcF-waarde >60 ms vanaf de uitgangswaarde vergezeld van abnormale elektrolyten (d.w.z. kalium en natrium), b.v. Absolute QRS>120 ms samen met een toename van 25% ten opzichte van de uitgangswaarde, f. Absolute PR>240 ms samen met een toename van 25% ten opzichte van de uitgangswaarde, g. Syncope h. Klinisch significante aritmie (inclusief telemetrie-indicatie van ventriculaire tachycardie, ventrikelfibrillatie, Torsade de Pointes, 2e graads AV-blok)

*ECG's en vitale functies kunnen indien nodig worden herhaald om waarden te bevestigen en vreemde resultaten uit te sluiten. 2. Ernstige medische problemen die al dan niet verband houden met de studiemedicatie. 3. Bijkomende ziekte of medische complicaties die, naar het oordeel van de locatieonderzoeker, een veilige toediening van studiemedicatie in de weg staan.

Op het moment dat de studie wordt beëindigd, wordt de behandeling met lofexidine of placebo stopgezet; ze kunnen echter meestal tot 4 dagen in het ziekenhuis blijven, met verlenging toegestaan ​​zoals noodzakelijk geacht door de onderzoeker, terwijl hun onderhoudsdosis buprenorfine opnieuw wordt getitreerd naar hun onderhoudsdosis van vóór de studie.