Фармакокинетическое и фармакодинамическое взаимодействие лофексидина и бупренорфина у пациентов, получающих поддерживающую терапию бупренорфином

Это будет рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование с множественными возрастающими дозами для оценки безопасности, переносимости и электрокардиографических эффектов лофексидина у 30 взрослых субъектов, получающих поддерживающую терапию бупренорфином. Исследование будет включать скрининговый визит, визит для стационарного лечения и визит для последующего наблюдения. Субъекты будут рандомизированы в соотношении 4:1 для приема до 4 таблеток лофексидина (0,2 мг/таблетка) четыре раза в день или 4 таблеток, соответствующих плацебо четыре раза в день.

Субъекты, которые получают стабильную дозу бупренорфина при сублингвальном введении в день 16-24 мг/день с налоксоном или без него (Suboxone® или Subutex®, соответственно), 16-24 мг/день, и которые удовлетворяют критериям включения и исключения, будут иметь право на учеба. Субъектам, имеющим право на участие в исследовании, будет предложено начать переход от дозы лекарства к общей суточной дозе в 14:00 в ожидании графика дозирования исследования во время визита для лечения в стационаре. Субъекты, которые получают таблетки Suboxone или Subutex при включении в исследование, будут переведены на пленку Suboxone при регистрации в стационаре и будут получать сублингвальную пленку Suboxone на протяжении всего исследования. В течение 21 дня после визита для скрининга субъекты явятся в стационарное учебное заведение, чтобы начать визит для стационарного лечения, который продлится примерно от 11 до 21 дня. Этот визит будет включать в себя регистрацию в стационаре (1 день), базовый уровень бупренорфина (1 день), начальную титрацию лофексидина (от 3 до 5 дней), 1 или 2 плато лофексидина (от 2 до 4 дней), снижение дозы бупренорфина (от 2 до 6 дней). ) и повторное титрование и выписка бупренорфина (от 2 до 4 дней). Порядок шагов, которые субъекты будут выполнять во время визита для лечения в стационаре, будет варьироваться в зависимости от того, смогут ли субъекты титровать до максимальной дозы лофексидина или плацебо во время начального титрования лофексидина. Самая высокая доза лофексидина (или плацебо) будет составлять 4 таблетки четыре раза в день (0,2 мг лофексидина на таблетку или плацебо) при общей суточной дозе лофексидина 16 таблеток (3,2 мг или плацебо).

Во время базовой фазы бупренорфина субъекты будут принимать одну суточную дозу бупренорфина в 14:00. Оценки исследования исходного уровня бупренорфина начнутся примерно в 7:00 и будут включать мониторинг электрокардиограммы (ЭКГ), сбор крови для определения фармакокинетики бупренорфина и оценку отмены опиатов (клиническая шкала отмены опиатов, COWS и короткая шкала отмены опиатов, SOWS). На следующий день испытуемые переходят к начальной фазе титрования лофексидина. Субъекты будут продолжать использовать свою базовую дозу бупренорфина. Лофексидин будет начинаться с 2 таблеток (0,4 мг или плацебо) четыре раза в день и постепенно титроваться по одной таблетке (0,2 мг или плацебо) четыре раза в день до общей суточной дозы 0,8 мг четыре раза в день (или плацебо), если субъект переносит. Дозы лофексидина будут увеличиваться ежедневно, если только в какой-либо момент субъект не будет соответствовать определенным в протоколе критериям удержания дозы (описанным ниже), что вызовет снижение дозы до предыдущей максимально переносимой дозы (или до дозы 1 таблетка, 0,2 мг или плацебо, если субъекты не могут переносить первые 2 таблетки по 0,4 мг или плацебо). После того, как субъекты титровали до максимальной дозы (т.е. 4 таблетки четыре раза в день) или после определения максимально переносимой дозы, они переходят к 2-дневной фазе плато лофексидина, в течение которой они будут продолжать получать поддерживающую дозу бупренорфина. Если субъект не может титровать до 4 таблеток четыре раза в день (0,8 мг или плацебо), субъект будет продолжать получать максимально переносимую дозу с равными приращениями (например, 2 или 3 таблетки четыре раза в день в 8:00, 13:00, 18:00, 23:00) в течение оба дня плато. Субъекты, которые переносят 4 таблетки четыре раза в день (0,8 мг или плацебо) в первый день, будут получать 4 таблетки четыре раза в день (0,8 мг или плацебо) в соответствии с обычным графиком дозирования. На второй день режим дозирования лофексидина будет изменен: субъекты получат увеличение на 1 таблетку (т.е. 0,2 мг или плацебо) дозы лофексидина в 13 часов (5 таблеток: 1 мг или плацебо) и уменьшение на 1 таблетку ( 0,2 мг или плацебо) в последующей дозе лофексидина (3 таблетки: 0,6 мг или плацебо) с другими 2 дозами по 4 таблетки (0,8 мг или плацебо) до общей суточной дозы 16 таблеток (3,2 мг/день или плацебо). На второй день фазы плато лофексидина субъекты будут проходить мониторинг ЭКГ и собирать кровь для определения фармакокинетики бупренорфина и лофексидина. Оценки COWS и SOWS будут проводиться в оба дня лофексидинового плато.

Субъекты, которые титрованы до суточной дозы 4 таблетки (0,8 мг или плацебо) четыре раза в день при получении полной дозы бупренорфина, будут подвергаться 4-дневному снижению дозы бупренорфина на 50%, продолжая принимать лофексидин или плацебо в суточной дозе 16 таблеток. таблетки для оценки влияния лофексидина на признаки и симптомы отмены бупренорфина. Эти субъекты, которые завершили начальное плато лофексидина в дозе 0,8 мг лофексидина (или плацебо) четыре раза в день и достигли COWS 5 или выше до четвертого дня введения уменьшенной дозы бупренорфина, могут раньше перейти к повторному титрованию бупренорфина и выписке. на усмотрение следователя. Если оценка COWS не достигает 5 в течение 4 дней, субъект переходит к повторному титрованию бупренорфина и выписке.

Субъектам, которые не могут титровать до максимальной дозы лофексидина (4 таблетки: 0,8 мг или плацебо четыре раза в день) при получении полной дозы бупренорфина, дозу бупренорфина снижают на 50% на срок до 6 дней, продолжая получать максимально переносимую дозу. лофексидина при начальном титровании. На четвертый день (или раньше, по усмотрению исследователя на основе реакции отмены) титрование лофексидина возобновляется путем добавления 1 таблетки (0,2 мг или плацебо) четыре раза в день к ранее установленной переносимой дозе до максимальной дозы 4 таблетки (0,8 мг или плацебо). плацебо) доза QID. Во время этих последующих попыток титрования дозы лофексидина (или плацебо) будут увеличиваться ежедневно, начиная с четвертого дня снижения (или раньше, по усмотрению исследователя), если только в любом случае субъект не соответствует определенным в протоколе критериям удержания дозы (описанным ниже). что вызовет снижение дозы до предыдущей максимально переносимой дозы и потребует повторения процедур плато лофексидина, описанных выше, при поддержании субъекта на вновь сниженной дозе бупренорфина (например, 50% его поддерживающей дозы). Субъекты, которые не могут титровать более высокую дозу лофексидина во время 50% снижения дозы бупренорфина, чем доза, которую они титровали во время начальной титрации лофексидина, не будут повторять процедуры плато лофексидина. Во время снижения уровня бупренорфина будут проводиться оценки COWS и SOWS отмены опиатов. В дни, когда доза лофексидина увеличивается, холтеровское мониторирование и фармакокинетические (ФК) пробы будут проводиться для тех субъектов, которые не титровали до максимальной дозы лофексидина в течение начального периода титрования.

После завершения лофексидинового плато (повторяемого по мере необходимости) и снижения дозы бупренорфина субъекты начинают фазу повторного титрования и выведения бупренорфина, во время которой прием лофексидина или плацебо прекращают, а бупренорфин повторно титруют до начальной дозы (или до более высокой дозы). или более низкая доза относительно исходного уровня по медицинским показаниям на усмотрение исследователя). Лофексидин может использоваться для лечения симптомов отмены, если это необходимо. После успешного титрования бупренорфина и завершения оценки исследования субъекты будут выписаны из стационарной исследовательской клиники.

Субъекты вернутся в исследовательскую клинику для последующего визита через 7 дней (±2 дня) после выписки из клиники для наблюдения за безопасностью и сбора данных о нежелательных явлениях. Субъекты будут выписаны из исследования в это время, если они не будут нестабильны с медицинской точки зрения при приеме дозы бупренорфина. Субъект может находиться под медицинским наблюдением через регулярные промежутки времени, установленные исследователем, до тех пор, пока субъект не будет признан достаточно стабильным для выписки из исследования.

Субъекты, которые отзывают согласие или соответствуют любому из следующих критериев прекращения исследования до его завершения, будут исключены из исследования. Критерии прекращения исследования будут применяться только к показателям жизненно важных функций в положении сидя перед введением дозы и ежедневным безопасным показателям ЭКГ (за исключением ЧСС). Исходные значения показателей жизнедеятельности и показателей ЭКГ относятся к значениям, полученным на момент поступления субъектов в клинику. 1. Сердечно-сосудистые события, включая следующие *: a. Систолическое артериальное давление (САД) <70 мм рт.ст. и >20% ниже исходного значения, b. Диастолическое артериальное давление (ДАД) <40 мм рт. ст. и > 20% ниже исходного значения (если субъект бессимптомный, критерии прекращения ДАД <30 мм рт. ст.), c. ЧСС <40 ударов в минуту и ​​>20% ниже исходного значения (если субъект бессимптомный, критерии прекращения ЧСС <30 ударов в минуту), d. Изменения QTcF, соответствующие любому из следующих критериев: i.QTcF > 500 мс у женщин или QTcF > 480 мс у мужчин, ii. QTcF > 25% выше исходного значения как для мужчин, так и для женщин, iii. QTcF<500 мс у женщин или QTcF <480 мс у мужчин с постоянным (т. е. более 24 часов) увеличением значения QTcF > 60 мс от исходного уровня, сопровождающимся аномальными электролитами (т. е. калием и натрием), например. Абсолютный комплекс QRS > 120 мс с увеличением на 25% по сравнению с исходным уровнем, f. Абсолютное PR>240 мс с увеличением на 25% от исходного уровня, g. Обморок ч. Клинически значимая аритмия (включая телеметрические признаки желудочковой тахикардии, фибрилляции желудочков, пируэтной тахикардии, АВ-блокады 2-й степени)

* ЭКГ и показатели жизненно важных функций могут быть повторены по мере необходимости для подтверждения значений и исключения посторонних результатов. 2. Серьезные медицинские проблемы, связанные или не связанные с исследуемыми препаратами. 3. Интеркуррентные заболевания или медицинские осложнения, которые, по мнению исследователя, исключают безопасное введение исследуемых препаратов.

На момент прекращения исследования субъекты прекращают прием лофексидина или плацебо; тем не менее, они могут оставаться в стационаре, как правило, до 4 дней с возможностью продления, если это будет сочтено необходимым исследователем, в то время как их поддерживающая доза бупренорфина повторно титруется до их поддерживающей дозы перед исследованием.