Interacción farmacocinética y farmacodinámica de lofexidina y buprenorfina en pacientes tratados con buprenorfina

Este será un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo de múltiples dosis ascendentes para evaluar la seguridad, la tolerabilidad y los efectos electrocardiográficos de la lofexidina en 30 sujetos adultos tratados con buprenorfina. El estudio incluirá una visita de selección, una visita de tratamiento para pacientes hospitalizados y una visita de seguimiento. Los sujetos se aleatorizarán en una proporción de 4:1 para recibir hasta 4 tabletas de lofexidina (0,2 mg/tableta) QID o 4 tabletas equivalentes al placebo QID.

Los sujetos que reciben una dosis estable de buprenorfina sublingual diaria total de 16 a 24 mg/día con o sin naloxona (Suboxone® o Subutex®, respectivamente), 16 a 24 mg/día, y que cumplen con los criterios de inclusión y exclusión serán elegibles para el estudio. Se alentará a los sujetos elegibles para el estudio a que comiencen a cambiar la dosis de su medicamento a una dosis diaria total a las 2 p. Los sujetos que reciben tabletas de Suboxone o Subutex en el momento de la inscripción en el estudio se convertirán a la película de Suboxone en el registro de pacientes hospitalizados y recibirán la película sublingual de Suboxone durante todo el estudio. Dentro de los 21 días de la visita de selección, los sujetos se presentarán en el centro del estudio para pacientes hospitalizados para comenzar la visita de tratamiento para pacientes hospitalizados, que durará aproximadamente entre 11 y 21 días. Esta visita incluirá un registro de hospitalización (1 día), línea base de buprenorfina (1 día), titulación inicial de lofexidina (3 a 5 días), 1 o 2 mesetas de lofexidina (2 a 4 días), reducción de buprenorfina (2 a 6 días). ) y retitulación y descarga de buprenorfina (2 a 4 días). El orden de los pasos que seguirán los sujetos durante la visita de tratamiento para pacientes hospitalizados variará dependiendo de si los sujetos pueden ajustar la dosis a la dosis más alta de lofexidina o placebo durante la titulación inicial de lofexidina. La dosis más alta de lofexidina (o placebo) será de 4 comprimidos QID (0,2 mg de lofexidina por comprimido o placebo) para una dosis diaria total de lofexidina de 16 comprimidos (3,2 mg o placebo).

Durante la fase inicial de buprenorfina, los sujetos tomarán una sola dosis diaria de buprenorfina a las 2 p. m. Las evaluaciones del estudio del Día de referencia de buprenorfina comenzarán aproximadamente a las 7 a. m. e incluirán monitoreo de electrocardiograma (ECG), recolección de sangre para la farmacocinética de buprenorfina y evaluaciones de abstinencia de opiáceos (Escala clínica de abstinencia de opiáceos, COWS y Escala corta de abstinencia de opiáceos, SOWS). Al día siguiente, los sujetos pasarán a la fase de titulación inicial de lofexidina. Los sujetos continuarán usando su dosis de buprenorfina inicial. La lofexidina se iniciará con 2 comprimidos (0,4 mg o placebo) QID y se titulará en incrementos diarios de un solo comprimido (0,2 mg o placebo) QID hasta una dosis diaria total de 0,8 mg QID (o placebo), si el sujeto lo tolera. Las dosis de lofexidina aumentarán diariamente a menos que en algún momento el sujeto cumpla con los criterios de mantenimiento de dosis definidos en el protocolo (descritos a continuación), lo que provocará una reducción de la dosis a la dosis tolerada más alta anterior (o a la dosis de 1 comprimido, 0,2 mg o placebo, si los sujetos no pueden tolerar los 2 comprimidos iniciales, 0,4 mg o placebo). Una vez que los sujetos hayan ajustado la dosis a la dosis más alta (es decir, 4 tabletas QID) o una vez que se haya determinado la dosis más alta tolerada, pasarán a una fase de meseta de lofexidina de 2 días durante la cual continuarán recibiendo su dosis de mantenimiento de buprenorfina. Si el sujeto no puede titular hasta 4 comprimidos QID (0,8 mg o placebo), el sujeto seguirá recibiendo la dosis más alta tolerada en incrementos iguales (p. ej., 2 o 3 comprimidos QID a las 8 a. m., 1 p. m., 6 p. m., 11 p. m.) durante ambos días de la meseta. Los sujetos que toleran 4 tabletas QID (0,8 mg o placebo) el primer día recibirán las 4 tabletas QID (0,8 mg o placebo) de acuerdo con el programa de dosificación normal. En el segundo día, el programa de dosificación de lofexidina se modificará y los sujetos recibirán un aumento de 1 tableta (es decir, 0,2 mg o placebo) de la dosis de lofexidina de la 1 p. m. (5 tabletas: 1 mg o placebo) y una reducción de 1 tableta ( 0,2 mg o placebo) en la dosis posterior de lofexidina (3 comprimidos: 0,6 mg o placebo) con las otras 2 dosis de 4 comprimidos (0,8 mg o placebo) para una dosis diaria total de 16 comprimidos (3,2 mg/día o placebo). En el segundo día de la fase de meseta de lofexidina, los sujetos se someterán a un control de ECG y a una extracción de sangre para determinar la farmacocinética de buprenorfina y lofexidina. Las evaluaciones COWS y SOWS se realizarán en ambos días de la meseta de lofexidina.

Los sujetos que se ajustan a una dosis diaria de 4 tabletas (0,8 mg o placebo) QID mientras reciben su dosis completa de buprenorfina experimentarán una reducción de la dosis de buprenorfina de 4 días del 50 % mientras continúan tomando lofexidina o placebo a una dosis diaria de 16 comprimidos para evaluar los efectos de la lofexidina sobre los signos y síntomas de abstinencia de buprenorfina. Estos sujetos que completan la meseta de lofexidina inicial con una dosis de 0,8 mg de lofexidina (o placebo) QID y que alcanzan un COWS de 5 o más antes del cuarto día de la administración de la dosis reducida de buprenorfina pueden proceder temprano a la retitulación y alta de buprenorfina. a criterio del Investigador. Si la puntuación COWS no llega a 5 en 4 días, el sujeto procederá a la retitulación y alta de buprenorfina.

Los sujetos que no puedan ajustar la dosis a la dosis más alta de lofexidina (4 comprimidos: 0,8 mg o placebo QID) mientras reciben la dosis completa de buprenorfina experimentarán una reducción de la dosis de buprenorfina del 50 % durante un máximo de 6 días mientras continúan recibiendo la dosis más alta tolerada de lofexidina de la titulación inicial. En el cuarto día (o antes, a discreción del investigador en función de la respuesta a la abstinencia), se reanudará la titulación de lofexidina agregando 1 comprimido incremental (0,2 mg o placebo) QID a la dosis tolerada previamente establecida hasta el máximo de 4 comprimidos (0,8 mg o placebo) dosis QID. Durante estos intentos posteriores de titulación, las dosis de lofexidina (o placebo) aumentarán diariamente a partir del cuarto día de la reducción (o antes según el criterio del investigador) a menos que, en cualquier caso, un sujeto cumpla con los criterios de mantenimiento de dosis definidos en el protocolo (descritos a continuación), lo que provocará una reducción de la dosis a la dosis tolerada más alta anterior y requerirá que se repitan los procedimientos de meseta de lofexidina descritos anteriormente mientras se mantiene al sujeto con su dosis de buprenorfina recién reducida (p. ej., el 50 % de su dosis de mantenimiento). Los sujetos que no puedan ajustar a una dosis de lofexidina más alta durante la reducción de buprenorfina al 50 % que la dosis a la que ajustaron durante la titulación inicial de lofexidina no repetirán los procedimientos de meseta de lofexidina. Durante la reducción con buprenorfina, se realizarán evaluaciones COWS y SOWS de abstinencia de opiáceos. En los días en que se aumente la dosis de lofexidina, se realizará un monitoreo Holter y un muestreo farmacocinético (PK) para aquellos sujetos que no aumentaron la dosis hasta la dosis máxima de lofexidina durante el período de titulación inicial.

Después de completar la meseta de lofexidina (repetir según sea necesario) y la reducción de buprenorfina, los sujetos comenzarán la fase de retitulación y alta de buprenorfina durante la cual se suspenderá la lofexidina o el placebo y se volverá a titular la buprenorfina a la dosis inicial (o a una mayor). o una dosis más baja en relación con la línea de base según lo indicado médicamente a discreción del investigador). La lofexidina se puede usar para tratar los síntomas de abstinencia, si es necesario. Después de la titulación exitosa de buprenorfina y la finalización de las evaluaciones del estudio, los sujetos serán dados de alta de la clínica del estudio para pacientes hospitalizados.

Los sujetos regresarán a la clínica del estudio para una visita de seguimiento 7 días (±2 días) después del alta clínica para un seguimiento de seguridad y recopilación de eventos adversos. Los sujetos serán dados de alta del estudio en este momento a menos que estén médicamente inestables con su dosis de buprenorfina. El sujeto puede recibir un seguimiento médico a intervalos regulares, según lo determine el investigador, hasta que se considere que el sujeto está suficientemente estable para el alta del estudio.

Los sujetos que retiren su consentimiento o cumplan cualquiera de los siguientes criterios de finalización del estudio antes de la finalización del estudio serán retirados. Los criterios de finalización del estudio se aplicarán solo a los signos vitales sentados antes de la dosis y las lecturas diarias de ECG de seguridad (excluyendo HR). Los valores de referencia para los signos vitales y las lecturas de ECG se refieren a los valores obtenidos en el momento en que los sujetos ingresan en la clínica. 1.Eventos cardiovasculares, incluidos los siguientes*: a. Presión arterial sistólica (PAS) <70 mmHg y >20 % por debajo del valor inicial, b. Presión arterial diastólica (PAD) <40 mmHg y >20 % por debajo del valor inicial (si el sujeto está asintomático, criterio de finalización de la PAD <30 mmHg), c. Frecuencia cardíaca <40 lpm y >20 % por debajo del valor inicial (si el sujeto está asintomático, criterio de finalización de FC <30 lpm), d. Cambios en QTcF que cumplen cualquiera de los siguientes criterios: i.QTcF >500 ms en mujeres o QTcF>480 ms en hombres, ii. QTcF >25 % por encima del valor inicial tanto para hombres como para mujeres, iii. QTcF <500 ms en mujeres o QTcF <480 ms en hombres con un aumento persistente (es decir, más de 24 horas) en el valor de QTcF > 60 ms desde el inicio acompañado de electrolitos anormales (es decir, potasio y sodio), p. QRS absoluto>120 ms junto con un aumento del 25 % desde el inicio, f. PR absoluto>240 ms junto con un aumento del 25 % desde el valor inicial, g. síncope H. Arritmia clínicamente significativa (incluida la indicación telemétrica de taquicardia ventricular, fibrilación ventricular, Torsade de Pointes, bloqueo AV de segundo grado)

*Los ECG y los signos vitales pueden repetirse según corresponda para confirmar los valores y descartar resultados extraños. 2.Problemas médicos graves que se cree que están relacionados o no con los medicamentos del estudio. 3.Enfermedad intercurrente o complicaciones médicas que, en opinión del investigador del centro, impidan la administración segura de los medicamentos del estudio.

En el momento de la finalización del estudio, los sujetos dejarán de recibir lofexidina o placebo; sin embargo, pueden permanecer hospitalizados por lo general hasta 4 días, con la extensión permitida según lo considere necesario el investigador, mientras que su dosis de mantenimiento de buprenorfina se vuelve a ajustar a su dosis de mantenimiento previa al estudio.