Farmakokinetické a farmakodynamické interakce lofexidinu a buprenorfinu u pacientů léčených buprenorfinem

Půjde o randomizovanou, dvojitě zaslepenou, placebem kontrolovanou studii s více stoupajícími dávkami k posouzení bezpečnosti, snášenlivosti a elektrokardiografických účinků lofexidinu u 30 dospělých subjektů udržovaných buprenorfinem. Studie bude zahrnovat screeningovou návštěvu, návštěvu hospitalizované léčby a následnou návštěvu. Subjekty budou randomizovány v poměru 4:1, aby dostaly až 4 tablety lofexidinu (0,2 mg/tableta) QID nebo 4 tablety odpovídající placebu QID.

Subjekty, které užívají stabilní dávku celkové denní dávky sublingválního buprenorfinu 16-24 mg/den s naloxonem nebo bez naloxonu (Suboxone® nebo Subutex®, v daném pořadí), 16-24 mg/den a kteří splňují kritéria pro zařazení a vyloučení, budou způsobilí pro studium; studie. Subjekty, které jsou vhodné pro studii, budou vyzvány, aby začaly přesouvat svou dávku léku na celkovou denní dávku ve 14:00 v očekávání studijního dávkovacího plánu během návštěvy hospitalizované léčby. Subjekty, které při zápisu do studie dostávají tablety Suboxone nebo Subutex, budou převedeny na film Suboxone při odbavení v nemocnici a během studie budou dostávat sublingvální film Suboxone. Do 21 dnů od screeningové návštěvy se subjekty ohlásí v lůžkovém studijním zařízení, aby zahájily návštěvu hospitalizované léčby, která bude trvat přibližně 11 až 21 dnů. Tato návštěva bude zahrnovat hospitalizaci (1 den), základní hladinu buprenorfinu (1 den), počáteční titraci lofexidinu (3 až 5 dnů), 1 nebo 2 lofexidinové plató (2 až 4 dny), snížení buprenorfinu (2 až 6 dnů) ) a opakovaná titrace a vypouštění buprenorfinu (2 až 4 dny). Pořadí kroků, kterými subjekty projdou během návštěvy hospitalizované léčby, se bude lišit v závislosti na tom, zda jsou subjekty schopny titrovat na nejvyšší dávku lofexidinu nebo placeba během počáteční titrace lofexidinu. Nejvyšší dávka lofexidinu (nebo placeba) bude 4 tablety QID (0,2 mg lofexidinu na tabletu nebo placebo) pro celkovou denní dávku lofexidinu 16 tablet (3,2 mg nebo placebo).

Během základní fáze buprenorfinu budou subjekty užívat jednu denní dávku buprenorfinu ve 14 hodin. Vyhodnocení studie základního dne buprenorfinu začne přibližně v 7 hodin ráno a bude zahrnovat monitorování elektrokardiogramu (EKG), odběr krve pro farmakokinetiku buprenorfinu a vyhodnocení vysazení opiátů (klinická škála odejmutí opiátů, COWS a škála krátkého vysazení opiátů, SOWS). Následující den subjekty přejdou do fáze počáteční titrace lofexidinu. Subjekty budou pokračovat v užívání své základní dávky buprenorfinu. Lofexidin bude zahájen ve 2 tabletách (0,4 mg nebo placebo) QID a titrován v denních přírůstcích jedné tablety (0,2 mg nebo placebo) QID na celkovou denní dávku 0,8 mg QID (nebo placebo), pokud je subjektem tolerován. Dávky lofexidinu se budou denně zvyšovat, pokud v kterémkoli okamžiku subjekt nesplní kritéria pro udržení dávky definovaná protokolem (popsaná níže), která spustí snížení dávky na předchozí nejvyšší tolerovanou dávku (nebo na dávku 1 tablety, 0,2 mg nebo placebo, pokud subjekty nemohou tolerovat počáteční 2 tablety, 0,4 mg nebo placebo). Jakmile subjekty titrují na nejvyšší dávku (tj. 4 tablety QID) nebo jakmile byla stanovena nejvyšší tolerovaná dávka, přejdou do 2denní fáze Lofexidin Plateau, během které budou pokračovat v podávání své udržovací dávky buprenorfinu. Pokud subjekt není schopen titrovat až 4 tablety QID (0,8 mg nebo placebo), bude subjekt nadále dostávat svou nejvyšší tolerovanou dávku ve stejných přírůstcích (např. 2 nebo 3 tablety QID v 8:00, 13:00, 18:00, 23:00) po dobu oba dny náhorní plošiny. Subjekty, které tolerují 4 tablety QID (0,8 mg nebo placebo) první den, dostanou 4 tablety QID (0,8 mg nebo placebo) podle normálního dávkovacího schématu. Druhý den bude schéma dávkování lofexidinu upraveno tak, že subjekty dostanou zvýšení o 1 tabletu (tj. 0,2 mg nebo placebo) 1 PM dávky lofexidinu (5 tablet: 1 mg nebo placebo) a snížení o 1 tabletu ( 0,2 mg nebo placebo) v následné dávce lofexidinu (3 tablety: 0,6 mg nebo placebo) s dalšími 2 dávkami 4 tablet (0,8 mg nebo placebo) pro celkovou denní dávku 16 tablet (3,2 mg/den nebo placebo). Druhý den fáze Lofexidin Plateau budou subjekty podrobeny monitorování EKG a odběru krve pro farmakokinetiku buprenorfinu a lofexidinu. Po oba dny Lofexidinové plošiny se budou provádět hodnocení KRÁV a SOWS.

Subjekty, které jsou titrovány na denní dávku 4 tablet (0,8 mg nebo placebo) QID při užívání plné dávky buprenorfinu, podstoupí 4denní snížení dávky buprenorfinu o 50 %, přičemž budou pokračovat v užívání lofexidinu nebo placeba v denní dávce 16 tablety k vyhodnocení účinků lofexidinu na abstinenční příznaky a symptomy buprenorfinu. Tito jedinci, kteří dokončí počáteční lofexidinovou plató při dávce 0,8 mg lofexidinu (nebo placeba) QID a kteří dosáhnou COWS 5 nebo vyšší před čtvrtým dnem podávání snížené dávky buprenorfinu, mohou brzy přistoupit k opětovné titraci a vypuštění buprenorfinu podle uvážení vyšetřovatele. Pokud skóre COWS nedosáhne 5 do 4 dnů, subjekt přistoupí k opakované titraci a vypuštění buprenorfinu.

Subjekty, které nejsou schopny titrovat na nejvyšší dávku lofexidinu (4 tablety: 0,8 mg nebo placebo QID) při užívání plné dávky buprenorfinu, podstoupí snížení dávky buprenorfinu o 50 % po dobu až 6 dnů, přičemž budou nadále dostávat svou nejvyšší tolerovanou dávku lofexidinu z počáteční titrace. Čtvrtý den (nebo dříve podle uvážení zkoušejícího na základě odezvy na vysazení) se titrace lofexidinu obnoví přidáním přírůstkové 1 tablety (0,2 mg nebo placebo) QID k dříve stanovené tolerované dávce až do maximálních 4 tablet (0,8 mg nebo placebo) dávka QID. Během těchto následných pokusů o titraci budou dávky lofexidinu (nebo placeba) denně eskalovat počínaje čtvrtým dnem snížení (nebo dříve na základě uvážení zkoušejícího), pokud v žádném případě subjekt nesplní kritéria pro udržení dávky definovaná protokolem (popsaná níže). což spustí snížení dávky na předchozí nejvyšší tolerovanou dávku a bude vyžadovat opakování výše popsaných postupů Lofexidine Plateau, přičemž bude subjekt udržován na nově snížené dávce buprenorfinu (např. 50 % jeho udržovací dávky). Jedinci, kteří nejsou schopni titrovat na vyšší dávku lofexidinu během 50% redukce buprenorfinu, než je dávka, na kterou titrovali během počáteční titrace lofexidinu, nebudou opakovat procedury Lofexidin Plateau. Během redukce buprenorfinu budou prováděna hodnocení COWS a SOWS ohledně abstinence opiátů. Ve dnech, kdy je dávka lofexidinu zvýšena, bude provedeno holterovo monitorování a farmakokinetický (PK) odběr vzorků u těch subjektů, které netitrovaly celou cestu až do maximální dávky lofexidinu během počátečního titračního období.

Po dokončení lofexidinové plošiny (opakované podle potřeby) a redukce buprenorfinu začnou subjekty retitrační a vypouštěcí fázi buprenorfinu, během níž bude vysazen lofexidin nebo placebo a buprenorfin bude znovu titrován na počáteční dávku (nebo na vyšší nebo nižší dávka vzhledem k výchozí hodnotě, jak je lékařsky indikováno podle uvážení zkoušejícího). Lofexidin lze v případě potřeby použít k léčbě abstinenčních příznaků. Po úspěšné titraci buprenorfinu a dokončení hodnocení studie budou subjekty propuštěny z lůžkové studijní kliniky.

Subjekty se vrátí na studijní kliniku pro následnou návštěvu 7 dní (±2 dny) po propuštění z kliniky pro bezpečnostní sledování a sběr nežádoucích příhod. Subjekty budou v tuto chvíli vyřazeny ze studie, pokud nebudou lékařsky nestabilní na své dávce buprenorfinu. Subjekt může být lékařsky sledován v pravidelných intervalech, jak určí zkoušející, dokud není subjekt považován za dostatečně stabilního pro ukončení studie.

Subjekty, které odvolají souhlas nebo splňují kterékoli z následujících kritérií pro ukončení studie před dokončením studie, budou odvolány. Kritéria pro ukončení studie se budou vztahovat pouze na vitální funkce v sedě před podáním dávky a na denní bezpečnostní hodnoty EKG (kromě srdeční frekvence). Základní hodnoty vitálních funkcí a EKG se vztahují k hodnotám získaným v době, kdy jsou subjekty přijaty na kliniku. 1. Kardiovaskulární příhody včetně následujících*: a. systolický krevní tlak (SBP) <70 mmHg a >20 % pod výchozí hodnotou, b. diastolický krevní tlak (DBP) <40 mmHg a >20 % pod výchozí hodnotou (pokud je subjekt asymptomatický, kritéria pro ukončení DBP <30 mmHg), c. srdeční frekvence <40 tepů za minutu a >20 % pod výchozí hodnotou (pokud je subjekt asymptomatický, kritéria pro ukončení srdeční frekvence <30 tepů za minutu), d. Změny QTcF, které splňují kterékoli z následujících kritérií: i.QTcF >500 ms u žen nebo QTcF >480 ms u mužů, ii. QTcF >25 % nad výchozí hodnotou pro muže i ženy, iii. QTcF < 500 ms u žen nebo QTcF < 480 ms u mužů s přetrvávajícím (tj. delším než 24 hodin) zvýšením hodnoty QTcF > 60 ms od výchozí hodnoty doprovázeným abnormálními elektrolyty (tj. draslíkem a sodíkem), např. Absolutní QRS>120 ms spolu s 25% nárůstem oproti výchozí hodnotě, f. Absolutní PR>240 ms spolu s 25% nárůstem oproti výchozí hodnotě, g. Synkopa h. Klinicky významná arytmie (včetně telemetrické indikace komorové tachykardie, ventrikulární fibrilace, Torsade de Pointes, AV blokády 2. stupně)

*EKG a vitální funkce lze podle potřeby opakovat, aby se potvrdily hodnoty a vyloučily vnější výsledky. 2. Vážné zdravotní problémy, o kterých se předpokládá, že souvisejí nebo nesouvisejí se studovanými léky. 3. Interkurentní onemocnění nebo zdravotní komplikace, které podle názoru zkoušejícího na místě znemožňují bezpečné podávání studovaných léků.

V době ukončení studie bude subjektům přerušena léčba lofexidinem nebo placebem; mohou však zůstat hospitalizovaní obvykle až 4 dny, s prodloužením, které je podle zkoušejícího považováno za nezbytné, zatímco jejich udržovací dávka buprenorfinu je znovu titrována na udržovací dávku před studií.