Farmakokinetisk og farmakodynamisk interaksjon av lofexidin og buprenorfin hos buprenorfinpasienter

Dette vil være en randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert multippel stigende dosestudie for å vurdere sikkerheten, tolerabiliteten og elektrokardiografiske effektene av lofexidin hos 30 buprenorfinholdige voksne individer. Studien vil inkludere et screeningbesøk, et døgnbehandlingsbesøk og et oppfølgingsbesøk. Forsøkspersonene vil bli randomisert i forholdet 4:1 for å motta opptil 4 tabletter lofexidin (0,2 mg/tablett) QID eller 4 tabletter som matcher placebo QID.

Personer som er på en stabil dose av totalt daglig sublingualt buprenorfin 16-24 mg/dag med eller uten nalokson (henholdsvis Suboxone® eller Subutex®), 16 - 24 mg/dag, og som tilfredsstiller inklusjons- og eksklusjonskriterier, vil være kvalifisert for studien. Forsøkspersoner som er kvalifisert for studien vil bli oppfordret til å begynne å skifte medisindosen til en total daglig dose kl. 14.00 i påvente av studiens doseringsplan under behandlingsbesøket. Forsøkspersoner som mottar Suboxone-tabletter eller Subutex ved studieregistrering vil bli konvertert til Suboxone-film ved døgninnsjekk og vil motta sublingual Suboxone-film gjennom hele studien. Innen 21 dager etter screeningbesøket, vil forsøkspersonene rapportere til sykehusstudiet for å starte døgnbehandlingsbesøket som vil vare mellom omtrent 11 til 21 dager. Dette besøket vil inkludere en stasjonær innsjekking (1 dag), buprenorfinbaseline (1 dag), innledende lofexidintitrering (3 til 5 dager), 1 eller 2 lofexidinplatåer (2 til 4 dager), buprenorfinreduksjon (2 til 6 dager). ) og Buprenorfin Re-titrering og utflod (2 til 4 dager). Rekkefølgen på trinnene som forsøkspersonene vil gå gjennom under behandlingsbesøket på sykehus vil variere avhengig av om forsøkspersonene er i stand til å titrere til den høyeste dosen av lofexidin eller placebo under den første lofexidintitreringen. Den høyeste dosen av lofexidin (eller placebo) vil være 4 tabletter QID (0,2 mg lofexidin per tablett eller placebo) for en total daglig lofexidindose på 16 tabletter (3,2 mg eller placebo).

Under Buprenorphine Baseline-fasen vil forsøkspersoner ta en enkelt daglig dose buprenorfin kl. 14.00. Buprenorphine Baseline Day-studievurderinger vil begynne ca. kl. 07.00 og inkluderer overvåking av elektrokardiogram (EKG), blodprøvetaking for farmakokinetikk av buprenorfin og opiatabstinensvurderinger (Clinical Opiat Abstinensskala, COWS og Short Opiat Abstinensskala, SOWS). Neste dag vil forsøkspersonene fortsette til den innledende lofexidintitreringsfasen. Forsøkspersonene vil fortsette å bruke sin baseline buprenorfindose. Lofexidin vil bli initiert med 2 tabletter (0,4 mg eller placebo) QID og titrert i daglige trinn av en enkelt tablett (0,2 mg eller placebo) QID til en total daglig dose på 0,8 mg QID (eller placebo), hvis pasienten tolererer det. Lofexidindoser vil eskalere daglig med mindre forsøkspersonen på noe tidspunkt oppfyller protokolldefinerte doseholdingskriterier (beskrevet nedenfor), noe som vil utløse en reduksjon i dosen til forrige høyeste tolererte dose (eller til 1 tablettdose, 0,2 mg eller placebo, hvis forsøkspersoner kan ikke tolerere de første 2 tablettene, 0,4 mg eller placebo). Når forsøkspersonene har titrert til den høyeste dosen (dvs. 4 tabletter QID) eller når den høyeste tolererte dosen er bestemt, vil de fortsette til en 2-dagers Lofexidine Plateau-fase hvor de vil fortsette å motta vedlikeholdsdosen av buprenorfin. Hvis forsøkspersonen ikke er i stand til å titrere opptil 4 tabletter QID (0,8 mg eller placebo), vil forsøkspersonen fortsette å motta sin høyeste tolererte dose i like trinn (f.eks. 2 eller 3 tabletter QID kl. 08.00, 13.00, 18.00, 23.00) for begge dager på platået. Personer som tåler 4 tabletter QID (0,8 mg eller placebo) den første dagen vil få 4 tabletter QID (0,8 mg eller placebo) i henhold til normal doseringsplan. På den andre dagen vil lofexidindoseringsplanen bli endret med forsøkspersoner som får en økning på 1 tablett (dvs. 0,2 mg eller placebo) av 1 PM lofexidindosen (5 tabletter: 1 mg eller placebo) og en reduksjon på 1 tablett ( 0,2 mg eller placebo) i den påfølgende lofexidindosen (3 tabletter: 0,6 mg eller placebo) med de andre 2 dosene på 4 tabletter (0,8 mg eller placebo) for en total daglig dose på 16 tabletter (3,2 mg/dag eller placebo). På den andre dagen av Lofexidin Plateau-fasen vil forsøkspersonene gjennomgå EKG-overvåking og blodprøvetaking for buprenorfin- og lofexidin-farmakokinetikk. Kuer og SOWS vurderinger vil bli utført på begge dager av Lofexidine Plateau.

Personer som titreres til en daglig dose på 4 tabletter (0,8 mg eller placebo) QID mens de får hele dosen buprenorfin, vil gjennomgå en 4-dagers buprenorfindosereduksjon på 50 % mens de fortsetter å ta lofexidin eller placebo med en daglig dose på 16. tabletter for å evaluere effekten av lofexidin på buprenorfinabstinenstegn og symptomer. Disse forsøkspersonene som fullfører det innledende lofexidinplatået med en dose på 0,8 mg lofexidin (eller placebo) QID og som når en KYR på 5 eller mer før den fjerde dagen med redusert buprenorfindoseadministrering, kan gå tidlig til buprenorfinretitrering og utskrivning etter etterforskerens skjønn. Hvis COWS-skåren ikke når 5 innen 4 dager, vil forsøkspersonen gå videre til buprenorfinretitrering og utskrivning.

Pasienter som ikke er i stand til å titrere til den høyeste lofexidindosen (4 tabletter: 0,8 mg eller placebo QID) mens de får hele dosen buprenorfin, vil gjennomgå en buprenorfindosereduksjon på 50 % i opptil 6 dager mens de fortsetter å få sin høyeste tolererte dose lofexidin fra den første titreringen. På den fjerde dagen (eller tidligere etter etterforskerens skjønn basert på seponeringsrespons), vil lofexidintitreringen gjenopptas ved å legge til en inkrementell 1 tablett (0,2 mg eller placebo) QID til den tidligere etablerte tolererte dosen opp til maksimalt 4 tabletter (0,8 mg eller placebo) QID dose. Under disse påfølgende titreringsforsøkene vil lofexidin (eller placebo) doser eskalere daglig fra og med den fjerde dagen av reduksjonen (eller tidligere basert på utrederens skjønn) med mindre en person i alle fall oppfyller protokolldefinerte doseholdingskriterier (beskrevet nedenfor). som vil utløse en reduksjon i dosen til den forrige høyeste tolererte dosen og vil kreve at Lofexidine Plateau-prosedyrene beskrevet ovenfor gjentas mens pasienten opprettholdes på den nylig reduserte buprenorfindosen (f.eks. 50 % av vedlikeholdsdosen). Personer som ikke er i stand til å titrere til en høyere lofexidindose under 50 % buprenorfinreduksjonen enn dosen de titrerte til under den innledende lofexidintitreringen, vil ikke gjenta prosedyrene for lofexidinplatået. Under buprenorfinreduksjon vil det bli utført vurderinger av KYER og SOWS av opiatabstinens. På dager når lofexidindosen økes, vil holterovervåking og farmakokinetisk (PK) prøvetaking bli gjort for de forsøkspersonene som ikke titrerte helt opp til maksimal dose av lofexidin i den innledende titreringsperioden.

Etter fullføring av lofexidinplatået (gjentatt etter behov) og buprenorfinreduksjon, vil forsøkspersonene begynne buprenorfinre-titrerings- og utskrivningsfasen, hvor lofexidin eller placebo vil bli avbrutt og buprenorfin vil bli re-titrert til startdosen (eller til en høyere) eller lavere dose i forhold til baseline som medisinsk indisert etter utrederens skjønn). Lofexidin kan brukes til å behandle abstinenssymptomer, om nødvendig. Etter vellykket buprenorfintitrering og gjennomføring av studievurderinger, vil forsøkspersonene bli utskrevet fra døgnstudieklinikken.

Forsøkspersonene vil returnere til studieklinikken for et oppfølgingsbesøk 7 dager (±2 dager) etter utskrivning av klinikken for sikkerhetsoppfølging og innsamling av bivirkninger. Forsøkspersoner vil bli utskrevet fra studien på dette tidspunktet med mindre de er medisinsk ustabile på dosen buprenorfin. Forsøkspersonen kan følges medisinsk med jevne mellomrom, som bestemt av utrederen, inntil forsøkspersonen anses som tilstrekkelig stabil for utskrivning.

Forsøkspersoner som trekker tilbake samtykket eller oppfyller ett av følgende studieavslutningskriterier før fullføring av studien, vil bli trukket tilbake. Kriterier for avslutning av studien vil kun gjelde for sittende vitale tegn før dose og de daglige sikkerhets-EKG-avlesningene (unntatt HR). Utgangsverdier for vitale tegn og EKG-avlesninger refererer til verdier oppnådd på tidspunktet forsøkspersonene blir innlagt på klinikken. 1. Kardiovaskulære hendelser inkludert følgende*: a. Systolisk blodtrykk (SBP) <70 mmHg og >20 % under baseline-verdien, b. Diastolisk blodtrykk (DBP) <40 mmHg og >20 % under baseline-verdien (hvis pasienten er asymptomatisk, DBP-termineringskriterier <30 mmHg), c. Hjertefrekvens <40 bpm og >20 % under baseline-verdien (hvis pasienten er asymptomatisk, HR-termineringskriterier <30 bpm), d. Endringer i QTcF som oppfyller noen av følgende kriterier: i.QTcF >500 ms hos kvinner eller QTcF>480 ms hos menn, ii. QTcF >25 % over baseline-verdien for både menn og kvinner, iii. QTcF <500 ms hos kvinner eller QTcF <480 ms hos menn med en vedvarende (dvs. mer enn 24 timer) økning i QTcF-verdi >60 ms fra baseline ledsaget av unormale elektrolytter (dvs. kalium og natrium), f.eks. Absolutt QRS>120 ms sammen med en 25 % økning fra baseline, f. Absolutt PR>240 ms sammen med en 25 % økning fra baseline, g. Synkope h. Klinisk signifikant arytmi (inkludert telemetriindikasjon på ventrikkeltakykardi, ventrikkelflimmer, Torsade de Pointes, 2. grads AV-blokk)

*EKG og vitale tegn kan gjentas etter behov for å bekrefte verdier og utelukke uvedkommende resultater. 2. Alvorlige medisinske problemer antas å være relatert eller ikke relatert til studiemedisinene. 3. Interkurrent sykdom eller medisinske komplikasjoner som, etter stedsetterforskerens oppfatning, utelukker sikker administrering av studiemedisiner.

På tidspunktet for avslutning av studien vil forsøkspersonene bli avbrutt fra lofexidin eller placebo; de kan imidlertid forbli innlagt i vanligvis opptil 4 dager, med forlengelse tillatt etter behov, mens vedlikeholdsdosen av buprenorfin re-titreres til vedlikeholdsdosen før studien.