Interazione farmacocinetica e farmacodinamica di lofexidina e buprenorfina in pazienti mantenuti con buprenorfina

Questo sarà uno studio a dosi multiple ascendenti randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo per valutare la sicurezza, la tollerabilità e gli effetti elettrocardiografici della lofexidina in 30 soggetti adulti mantenuti con buprenorfina. Lo studio includerà una visita di screening, una visita di trattamento ospedaliero e una visita di follow-up. I soggetti saranno randomizzati in rapporto 4:1 per ricevere fino a 4 compresse di lofexidina (0,2 mg/compressa) QID o 4 compresse corrispondenti al placebo QID.

I soggetti che assumono una dose stabile di buprenorfina sublinguale totale giornaliera 16-24 mg/giorno con o senza naloxone (Suboxone® o Subutex®, rispettivamente), 16-24 mg/giorno e che soddisfano i criteri di inclusione ed esclusione saranno idonei per lo studio. I soggetti idonei per lo studio saranno incoraggiati a iniziare a spostare la dose del farmaco a una dose giornaliera totale alle 14:00 in previsione del programma di dosaggio dello studio durante la visita di trattamento ospedaliero. I soggetti che stanno ricevendo compresse di Suboxone o Subutex all'arruolamento nello studio verranno convertiti al film Suboxone al momento del check-in del ricovero e riceveranno il film sublinguale Suboxone durante lo studio. Entro 21 giorni dalla visita di screening, i soggetti si presenteranno alla struttura dello studio ospedaliero per iniziare la visita di trattamento ospedaliero che durerà tra circa 11 e 21 giorni. Questa visita includerà il check-in del ricovero (1 giorno), il basale di buprenorfina (1 giorno), la titolazione iniziale di lofexidina (da 3 a 5 giorni), 1 o 2 plateau di lofexidina (da 2 a 4 giorni), la riduzione di buprenorfina (da 2 a 6 giorni) ) e Rititolazione e scarico della buprenorfina (da 2 a 4 giorni). L'ordine delle fasi che i soggetti procederanno durante la visita di trattamento ospedaliero varierà a seconda che i soggetti siano in grado di titolare alla dose più alta di lofexidina o placebo durante la titolazione iniziale di lofexidina. La dose massima di lofexidina (o placebo) sarà di 4 compresse QID (0,2 mg di lofexidina per compressa o placebo) per una dose giornaliera totale di lofexidina di 16 compresse (3,2 mg o placebo).

Durante la fase di base della buprenorfina, i soggetti assumeranno una singola dose giornaliera di buprenorfina alle 14:00. Le valutazioni dello studio Buprenorphine Baseline Day inizieranno alle 7:00 circa e includeranno il monitoraggio dell'elettrocardiogramma (ECG), la raccolta del sangue per la farmacocinetica della buprenorfina e le valutazioni dell'astinenza da oppiacei (Clinical Opiate Withdrawal Scale, COWS e Short Opiate Withdrawal Scale, SOWS). Il giorno successivo i soggetti procederanno alla fase iniziale di titolazione della lofexidina. I soggetti continueranno a utilizzare la loro dose di buprenorfina al basale. La lofexidina verrà iniziata con 2 compresse (0,4 mg o placebo) QID e titolata con incrementi giornalieri di una singola compressa (0,2 mg o placebo) QID a una dose giornaliera totale di 0,8 mg QID (o placebo), se tollerata dal soggetto. Le dosi di lofexidina aumenteranno giornalmente a meno che in qualsiasi momento il soggetto non soddisfi i criteri di sospensione della dose definiti dal protocollo (descritti di seguito), che innescheranno una riduzione della dose alla precedente dose massima tollerata (o alla dose di 1 compressa, 0,2 mg o placebo, se soggetti non possono tollerare le prime 2 compresse, 0,4 mg o placebo). Una volta che i soggetti hanno raggiunto la dose più alta (cioè 4 compresse QID) o una volta determinata la dose più alta tollerata, procederanno a una fase di plateau di lofexidina di 2 giorni durante la quale continueranno a ricevere la loro dose di mantenimento di buprenorfina. Se il soggetto non è in grado di titolare fino a 4 compresse QID (0,8 mg o placebo), il soggetto continuerà a ricevere la dose massima tollerata con incrementi uguali (p. es., 2 o 3 compresse QID alle 8:00, 13:00, 18:00, 23:00) per entrambi i giorni dell'altopiano. I soggetti che tollerano 4 compresse QID (0,8 mg o placebo) il primo giorno riceveranno 4 compresse QID (0,8 mg o placebo) secondo il normale programma di dosaggio. Il secondo giorno, il programma di dosaggio della lofexidina sarà modificato con i soggetti che riceveranno un aumento di 1 compressa (cioè 0,2 mg o placebo) della dose di lofexidina 1 PM (5 compresse: 1 mg o placebo) e una riduzione di 1 compressa ( 0,2 mg o placebo) nella successiva dose di lofexidina (3 compresse: 0,6 mg o placebo) con le altre 2 dosi da 4 compresse (0,8 mg o placebo) per una dose totale giornaliera di 16 compresse (3,2 mg/die o placebo). Il secondo giorno della fase di plateau della lofexidina, i soggetti saranno sottoposti a monitoraggio ECG e prelievo di sangue per la farmacocinetica di buprenorfina e lofexidina. Le valutazioni COWS e SOWS saranno eseguite in entrambi i giorni del Lofexidine Plateau.

I soggetti che sono titolati a una dose giornaliera di 4 compresse (0,8 mg o placebo) QID mentre ricevono la loro dose completa di buprenorfina subiranno una riduzione della dose di buprenorfina di 4 giorni del 50% pur continuando a prendere lofexidina o placebo a una dose giornaliera di 16 compresse per valutare gli effetti della lofexidina sui segni e sintomi di astinenza da buprenorfina. Questi soggetti che completano il plateau iniziale di lofexidina a una dose di 0,8 mg di lofexidina (o placebo) QID e che raggiungono un COWS di 5 o superiore prima del quarto giorno della somministrazione della dose ridotta di buprenorfina possono procedere anticipatamente alla titolazione e alla dimissione della buprenorfina a discrezione dell'investigatore. Se il punteggio COWS non raggiunge 5 entro 4 giorni, il soggetto procederà alla titolazione e alla dimissione della buprenorfina.

I soggetti che non sono in grado di titolare alla dose più alta di lofexidina (4 compresse: 0,8 mg o placebo QID) mentre ricevono la loro dose completa di buprenorfina subiranno una riduzione della dose di buprenorfina del 50% per un massimo di 6 giorni continuando a ricevere la dose più alta tollerata di lofexidina dalla titolazione iniziale. Il quarto giorno (o prima a discrezione dello sperimentatore in base alla risposta al ritiro), la titolazione della lofexidina riprenderà aggiungendo un QID incrementale di 1 compressa (0,2 mg o placebo) alla dose tollerata precedentemente stabilita fino al massimo di 4 compresse (0,8 mg o placebo). placebo) dose QID. Durante questi successivi tentativi di titolazione, le dosi di lofexidina (o placebo) aumenteranno giornalmente a partire dal quarto giorno della riduzione (o prima a discrezione dello sperimentatore) a meno che in ogni caso un soggetto non soddisfi i criteri di mantenimento della dose definiti dal protocollo (descritti di seguito), che attiverà una riduzione della dose fino alla precedente dose massima tollerata e richiederà la ripetizione delle procedure del plateau di lofexidina sopra descritte mantenendo il soggetto sulla dose di buprenorfina appena ridotta (ad esempio, il 50% della dose di mantenimento). I soggetti che non sono in grado di titolare a una dose di lofexidina più alta durante la riduzione del 50% di buprenorfina rispetto alla dose a cui sono stati titolati durante la titolazione iniziale di lofexidina non ripeteranno le procedure del plateau di lofexidina. Durante la riduzione della buprenorfina, verranno eseguite le valutazioni COWS e SOWS dell'astinenza da oppiacei. Nei giorni in cui la dose di lofexidina viene aumentata, verranno eseguiti il ​​monitoraggio Holter e il campionamento farmacocinetico (PK) per quei soggetti che non hanno raggiunto la dose massima di lofexidina durante il periodo di titolazione iniziale.

Dopo il completamento del plateau di lofexidina (ripetuto se necessario) e della riduzione della buprenorfina, i soggetti inizieranno la fase di titolazione e dimissione della buprenorfina, durante la quale la lofexidina o il placebo verranno interrotti e la buprenorfina verrà titolata nuovamente alla dose iniziale (o a un livello superiore). o dose inferiore rispetto al basale come indicato dal punto di vista medico a discrezione dello sperimentatore). La lofexidina può essere utilizzata per trattare i sintomi di astinenza, se necessario. Dopo il successo della titolazione della buprenorfina e il completamento delle valutazioni dello studio, i soggetti verranno dimessi dalla clinica dello studio ospedaliero.

I soggetti torneranno alla clinica dello studio per una visita di follow-up 7 giorni (±2 giorni) dopo la dimissione dalla clinica per il follow-up sulla sicurezza e la raccolta degli eventi avversi. I soggetti verranno dimessi dallo studio in questo momento a meno che non siano clinicamente instabili sulla loro dose di buprenorfina. Il soggetto può essere seguito dal punto di vista medico a intervalli regolari, come determinato dallo sperimentatore, fino a quando il soggetto non è considerato sufficientemente stabile per la dimissione dallo studio.

I soggetti che ritirano il consenso o soddisfano uno dei seguenti criteri di interruzione dello studio prima del completamento dello studio verranno ritirati. I criteri di conclusione dello studio si applicheranno solo ai segni vitali pre-dose seduti e alle letture giornaliere dell'ECG di sicurezza (esclusa la frequenza cardiaca). I valori basali per i segni vitali e le letture dell'ECG si riferiscono ai valori ottenuti al momento del ricovero dei soggetti in clinica. 1.Eventi cardiovascolari inclusi i seguenti*: a. Pressione arteriosa sistolica (SBP) <70 mmHg e >20% al di sotto del valore basale, b. Pressione arteriosa diastolica (DBP) <40 mmHg e >20% al di sotto del valore basale (se il soggetto è asintomatico, criteri di risoluzione DBP <30 mmHg), c. Frequenza cardiaca <40 bpm e >20% al di sotto del valore basale (se il soggetto è asintomatico, criteri di terminazione HR <30 bpm), d. Cambiamenti nel QTcF che soddisfano uno dei seguenti criteri: i.QTcF >500 ms nelle femmine o QTcF>480 ms nei maschi, ii. QTcF >25% sopra il valore basale sia per i maschi che per le femmine, iii. QTcF<500 ms nelle femmine o QTcF <480 ms nei maschi con un aumento persistente (ossia superiore a 24 ore) del valore QTcF >60 ms rispetto al basale accompagnato da elettroliti anormali (ossia, potassio e sodio), ad es. QRS assoluto>120 ms con un aumento del 25% rispetto al basale, f. PR assoluto>240 ms insieme a un aumento del 25% rispetto al basale, g. Sincope h. Aritmia clinicamente significativa (inclusa indicazione telemetrica di tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare, torsione di punta, blocco AV di 2° grado)

*Gli ECG e i segni vitali possono essere ripetuti a seconda dei casi per confermare i valori ed escludere risultati estranei. 2. Gravi problemi medici ritenuti correlati o non correlati ai farmaci in studio. 3.Malattie intercorrenti o complicazioni mediche che, secondo il parere del ricercatore del sito, precludono la somministrazione sicura dei farmaci dello studio.

Al momento della conclusione dallo studio, i soggetti interromperanno il trattamento con lofexidina o placebo; tuttavia, possono rimanere ricoverati di solito fino a 4 giorni, con estensione consentita se ritenuto necessario dallo sperimentatore, mentre la dose di mantenimento della buprenorfina viene titolata nuovamente alla dose di mantenimento pre-studio.