Interakcje farmakokinetyczne i farmakodynamiczne lofeksydyny i buprenorfiny u pacjentów leczonych buprenorfiną

Będzie to randomizowane, podwójnie ślepe, kontrolowane placebo badanie z wielokrotnymi rosnącymi dawkami, aby ocenić bezpieczeństwo, tolerancję i elektrokardiograficzne działanie lofeksydyny u 30 dorosłych pacjentów otrzymujących buprenorfinę. Badanie obejmuje wizytę przesiewową, wizytę w leczeniu szpitalnym i wizytę kontrolną. Pacjenci zostaną losowo przydzieleni w stosunku 4:1, aby otrzymać do 4 tabletek lofeksydyny (0,2 mg/tabletkę) QID lub 4 tabletki odpowiadające placebo QID.

Pacjenci, którzy przyjmują stabilną dawkę całkowitej dziennej podjęzykowej buprenorfiny 16-24 mg/dobę z naloksonem lub bez (odpowiednio Suboxone® lub Subutex®), 16-24 mg/dobę i którzy spełniają kryteria włączenia i wyłączenia, będą kwalifikować się do badania. Osoby kwalifikujące się do badania będą zachęcane do rozpoczęcia zmiany dawki leku do całkowitej dawki dziennej o godzinie 14:00 w oczekiwaniu na harmonogram dawkowania podczas wizyty w szpitalu. Pacjenci, którzy otrzymują tabletki Suboxone lub Subutex podczas włączenia do badania, zostaną zamienieni na film Suboxone podczas rejestracji w szpitalu i będą otrzymywać film podjęzykowy Suboxone przez cały czas trwania badania. W ciągu 21 dni od wizyty przesiewowej badani zgłoszą się do stacjonarnej placówki badawczej, aby rozpocząć wizytę leczniczą w szpitalu, która potrwa od około 11 do 21 dni. Wizyta ta będzie obejmować wizytę w szpitalu (1 dzień), poziom wyjściowy buprenorfiny (1 dzień), wstępne miareczkowanie lofeksydyny (3 do 5 dni), 1 lub 2 plateau lofeksydyny (2 do 4 dni), zmniejszenie dawki buprenorfiny (2 do 6 dni) ) oraz ponowne miareczkowanie i wypis buprenorfiny (2 do 4 dni). Kolejność etapów, przez które pacjenci będą przechodzić podczas wizyty w ramach leczenia szpitalnego, będzie się różnić w zależności od tego, czy pacjenci będą w stanie dostosować dawkę do najwyższej dawki lofeksydyny lub placebo podczas początkowego dostosowywania dawki lofeksydyny. Największa dawka lofeksydyny (lub placebo) to 4 tabletki QID (0,2 mg lofeksydyny na tabletkę lub placebo), co daje całkowitą dzienną dawkę lofeksydyny wynoszącą 16 tabletek (3,2 mg lub placebo).

Podczas fazy początkowej buprenorfiny badani przyjmą pojedynczą dzienną dawkę buprenorfiny o godzinie 14:00. Oceny badania buprenorfiny dnia podstawowego rozpoczną się około godziny 7 rano i będą obejmować monitorowanie elektrokardiogramu (EKG), pobieranie krwi w celu określenia farmakokinetyki buprenorfiny oraz oceny odstawienia opiatów (Kliniczna skala odstawienia opiatów, COWS i krótka skala odstawienia opiatów, SOWS). Następnego dnia badani przejdą do fazy wstępnego miareczkowania lofeksydyny. Pacjenci będą nadal stosować wyjściową dawkę buprenorfiny. Podawanie lofeksydyny rozpocznie się od 2 tabletek (0,4 mg lub placebo) QID i stopniowo zwiększać dawkę o jedną tabletkę (0,2 mg lub placebo) QID do całkowitej dawki dziennej 0,8 mg QID (lub placebo), jeśli jest tolerowana przez pacjenta. Dawki lofeksydyny będą zwiększać się codziennie, chyba że w dowolnym momencie pacjent spełni określone w protokole kryteria wstrzymania dawki (opisane poniżej), co spowoduje zmniejszenie dawki do poprzednio najwyższej tolerowanej dawki (lub do dawki 1 tabletki, 0,2 mg lub placebo, jeśli pacjenci nie tolerują pierwszych 2 tabletek, 0,4 mg lub placebo). Po dostosowaniu dawki do najwyższej dawki (tj. 4 tabletki QID) lub po ustaleniu najwyższej tolerowanej dawki, pacjenci przejdą do 2-dniowej fazy plateau lofeksydyny, podczas której będą nadal otrzymywać dawkę podtrzymującą buprenorfiny. Jeśli pacjent nie jest w stanie zwiększyć dawki do 4 tabletek QID (0,8 mg lub placebo), pacjent będzie nadal otrzymywał najwyższą tolerowaną dawkę w równych przyrostach (np. 2 lub 3 tabletki QID o 8 rano, 13:00, 18:00, 23:00) przez oba dni płaskowyżu. Osoby, które tolerują 4 tabletki QID (0,8 mg lub placebo) pierwszego dnia otrzymają 4 tabletki QID (0,8 mg lub placebo) zgodnie z normalnym schematem dawkowania. Drugiego dnia schemat dawkowania lofeksydyny zostanie zmodyfikowany w taki sposób, że pacjenci otrzymają zwiększenie dawki lofeksydyny o 1 tabletkę (tj. 0,2 mg lub placebo) w kolejnej dawce lofeksydyny (3 tabletki: 0,6 mg lub placebo) z pozostałymi 2 dawkami po 4 tabletki (0,8 mg lub placebo), co daje całkowitą dawkę dobową 16 tabletek (3,2 mg/dobę lub placebo). Drugiego dnia fazy plateau lofeksydyny pacjenci zostaną poddani monitorowaniu EKG i pobraniu krwi w celu określenia farmakokinetyki buprenorfiny i lofeksydyny. Ocena KRÓW i SOWS zostanie przeprowadzona w oba dni płaskowyżu Lofeksydyny.

U pacjentów, u których dawka dobowa wynosiła 4 tabletki (0,8 mg lub placebo) QID podczas przyjmowania pełnej dawki buprenorfiny, nastąpi 4-dniowa redukcja dawki buprenorfiny o 50%, przy jednoczesnym dalszym przyjmowaniu lofeksydyny lub placebo w dziennej dawce 16 tabletek w celu oceny wpływu lofeksydyny na objawy przedmiotowe i podmiotowe odstawienia buprenorfiny. Ci pacjenci, którzy osiągnęli początkowe plateau lofeksydyny przy dawce 0,8 mg lofeksydyny (lub placebo) QID i którzy osiągnęli COWS 5 lub więcej przed czwartym dniem podawania zmniejszonej dawki buprenorfiny, mogą przejść wcześniej do ponownego miareczkowania buprenorfiny i wypisu według uznania Badacza. Jeśli wynik COWS nie osiągnie 5 w ciągu 4 dni, pacjent przejdzie do ponownego miareczkowania buprenorfiny i wypisu.

Pacjenci, którzy nie są w stanie dostosować dawki do największej dawki lofeksydyny (4 tabletki: 0,8 mg lub placebo QID) podczas przyjmowania pełnej dawki buprenorfiny, zostaną poddani zmniejszeniu dawki buprenorfiny o 50% przez okres do 6 dni, kontynuując przyjmowanie najwyższej tolerowanej dawki lofeksydyny z początkowego miareczkowania. Czwartego dnia (lub wcześniej, według uznania badacza na podstawie odpowiedzi na odstawienie), miareczkowanie lofeksydyny zostanie wznowione poprzez dodanie 1 tabletki (0,2 mg lub placebo) QID do wcześniej ustalonej tolerowanej dawki, aż do maksymalnej dawki 4 tabletek placebo) dawka QID. Podczas tych kolejnych prób miareczkowania dawki lofeksydyny (lub placebo) będą zwiększane codziennie, począwszy od czwartego dnia redukcji (lub wcześniej, w zależności od uznania badacza), chyba że w każdym przypadku pacjent spełni określone w protokole kryteria wstrzymania dawki (opisane poniżej), co spowoduje zmniejszenie dawki do poprzednio najwyższej tolerowanej dawki i będzie wymagało powtórzenia opisanych powyżej procedur płaskowyżu Lofeksydyny, z jednoczesnym utrzymaniem u osobnika nowo zmniejszonej dawki buprenorfiny (np. 50% jego dawki podtrzymującej). Pacjenci, którzy nie są w stanie zwiększyć dawki lofeksydyny podczas 50% redukcji buprenorfiny niż dawka, do której dostosowali podczas początkowego dostosowywania dawki lofeksydyny, nie będą powtarzać procedur płaskowyżu lofeksydyny. Podczas redukcji buprenorfiny zostaną przeprowadzone oceny COWS i SOWS dotyczące odstawienia opiatów. W dni, w których zwiększa się dawkę lofeksydyny, u pacjentów, u których nie doszło do zwiększenia dawki do maksymalnej dawki lofeksydyny w początkowym okresie zwiększania dawki, zostanie przeprowadzone monitorowanie metodą holtera i pobieranie próbek farmakokinetycznych (PK).

Po zakończeniu płaskowyżu lofeksydyny (powtórzonego w razie potrzeby) i redukcji buprenorfiny, pacjenci rozpoczną fazę ponownego miareczkowania buprenorfiny i wypisu, podczas której zostanie przerwane podawanie lofeksydyny lub placebo, a dawka buprenorfiny zostanie ponownie miareczkowana do dawki początkowej (lub do wyższej lub mniejszą dawkę w stosunku do wartości wyjściowych, zgodnie ze wskazaniami medycznymi według uznania badacza). W razie potrzeby lofeksydynę można stosować w leczeniu objawów odstawiennych. Po pomyślnym miareczkowaniu buprenorfiny i zakończeniu oceny badania, uczestnicy zostaną wypisani z kliniki badania stacjonarnego.

Pacjenci powrócą do kliniki badawczej na wizytę kontrolną 7 dni (±2 dni) po wypisaniu z kliniki w celu obserwacji bezpieczeństwa i zebrania informacji o zdarzeniach niepożądanych. Uczestnicy zostaną w tym czasie zwolnieni z badania, chyba że stan ich zdrowia jest niestabilny po przyjęciu dawki buprenorfiny. Uczestnik może być pod obserwacją medyczną w regularnych odstępach czasu, określonych przez badacza, dopóki stan pacjenta nie zostanie uznany za wystarczająco stabilny, aby mógł zostać zwolniony z badania.

Uczestnicy, którzy wycofają zgodę lub spełnią którekolwiek z poniższych kryteriów zakończenia badania przed zakończeniem badania, zostaną wycofani. Kryteria zakończenia badania będą miały zastosowanie wyłącznie do parametrów życiowych w pozycji siedzącej przed podaniem dawki i codziennych odczytów EKG dotyczących bezpieczeństwa (z wyłączeniem HR). Wartości wyjściowe parametrów życiowych i odczyty EKG odnoszą się do wartości uzyskanych w momencie przyjęcia pacjentów do kliniki. 1. Zdarzenia sercowo-naczyniowe, w tym następujące*: Skurczowe ciśnienie krwi (SBP) <70 mmHg i >20% poniżej wartości wyjściowej, b. Rozkurczowe ciśnienie krwi (DBP) <40 mmHg i >20% poniżej wartości wyjściowej (jeśli pacjent nie ma objawów, kryteria przerwania DBP <30 mmHg), c. Częstość akcji serca <40 uderzeń na minutę i >20% poniżej wartości wyjściowej (jeśli pacjent nie ma objawów, kryteria zakończenia HR <30 uderzeń na minutę), d. Zmiany QTcF spełniające którekolwiek z poniższych kryteriów: i.QTcF >500 ms u kobiet lub QTcF >480 ms u mężczyzn, ii. QTcF >25% powyżej wartości wyjściowej zarówno dla mężczyzn, jak i kobiet, iii. QTcF < 500 ms u kobiet lub QTcF < 480 ms u mężczyzn z utrzymującym się (tj. dłuższym niż 24 godziny) zwiększeniem wartości QTcF > 60 ms od wartości wyjściowej, któremu towarzyszą nieprawidłowe elektrolity (tj. potas i sód), np. Bezwzględny zespół QRS >120 ms wraz z 25% wzrostem od wartości początkowej, f. Bezwzględny PR>240 ms wraz z 25% wzrostem od wartości wyjściowej, g. omdlenie godz. Klinicznie istotna arytmia (w tym telemetryczne wskazanie częstoskurczu komorowego, migotania komór, torsade de pointes, bloku przedsionkowo-komorowego II stopnia)

*W razie potrzeby można powtórzyć EKG i objawy czynności życiowych, aby potwierdzić wartości i wykluczyć nieistotne wyniki. 2. Poważne problemy medyczne uważane za związane lub niezwiązane z badanymi lekami. 3. Współistniejąca choroba lub powikłania medyczne, które w opinii badacza ośrodka wykluczają bezpieczne podawanie badanych leków.

W momencie zakończenia badania uczestnicy zostaną odstawieni od lofeksydyny lub placebo; mogą jednak pozostać w szpitalu przez zwykle do 4 dni, z możliwością przedłużenia, jeśli badacz uzna to za konieczne, podczas gdy ich dawka podtrzymująca buprenorfiny jest ponownie dostosowywana do dawki podtrzymującej przed badaniem.