Lofeksidiinin ja buprenorfiinin farmakokineettinen ja farmakodynaaminen yhteisvaikutus buprenorfiinilla hoidetuilla potilailla

Tämä on satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu usean nousevan annoksen tutkimus, jossa arvioidaan lofeksidiinin turvallisuutta, siedettävyyttä ja elektrokardiografisia vaikutuksia 30:llä buprenorfiinia saaneella aikuisella. Tutkimus sisältää seulontakäynnin, sairaalahoitokäynnin ja seurantakäynnin. Koehenkilöt satunnaistetaan suhteessa 4:1 saamaan enintään 4 tablettia lofeksidiinia (0,2 mg/tabletti) QID tai 4 tablettia, jotka vastaavat lumelääkettä.

Koehenkilöt, jotka saavat vakaan päivittäisen kokonaisannoksen sublingvaalista buprenorfiinia 16–24 mg/vrk naloksonin kanssa tai ilman (Suboxone® tai Subutex®, vastaavasti), 16–24 mg/vrk ja jotka täyttävät sisällyttämis- ja poissulkemiskriteerit tutkimus. Tutkimukseen soveltuvia koehenkilöitä rohkaistaan ​​aloittamaan lääkitysannoksensa siirtäminen päivittäiseen kokonaisannokseen klo 14:00 ennakoiden tutkimuksen annostusaikataulua potilashoitokäynnin aikana. Koehenkilöt, jotka saavat Suboxone-tabletteja tai Subutexia tutkimukseen ilmoittautumisen yhteydessä, muunnetaan Suboxone-kalvoksi sairaalan lähtöselvityksessä, ja he saavat Suboxone-kielenalaista kalvoa koko tutkimuksen ajan. Koehenkilöt ilmoittavat 21 päivän kuluessa seulontakäynnistä laitoshoitoon aloittaakseen hoitokäynnin, joka kestää noin 11-21 päivää. Tähän käyntiin sisältyy laitossisäänkirjautuminen (1 päivä), buprenorfiinin lähtötaso (1 päivä), lofeksidiinin ensimmäinen titraus (3–5 päivää), 1 tai 2 lofeksidiinitasanne (2–4 päivää), buprenorfiinin vähentäminen (2–6 päivää). ) ja buprenorfiinin uudelleentitraus ja -purkaus (2-4 päivää). Vaiheiden järjestys, jotka koehenkilöt etenevät potilashoitokäynnin aikana, vaihtelee sen mukaan, pystyvätkö tutkittavat titraamaan suurimman lofeksidiini- tai lumelääkkeen annoksen lofeksidiinin alustavan titrauksen aikana. Suurin lofeksidiiniannos (tai lumelääke) on 4 tablettia QID (0,2 mg lofeksidiinia tablettia kohden tai lumelääke), jolloin lofeksidiinin kokonaisannos on 16 tablettia (3,2 mg tai lumelääke).

Buprenorfiinin perusvaiheen aikana koehenkilöt ottavat yhden päivittäisen annoksen buprenorfiinia klo 14.00. Buprenorfiinin peruspäivän tutkimusarvioinnit alkavat noin kello 7.00, ja niihin sisältyy EKG-seuranta, buprenorfiinin farmakokinetiikkaa koskeva verenotto ja opiaattien vieroitusarvioinnit (Clinical Opiate Drawal Scale, COWS ja Short Opiate Drawal Scale, SOWS). Seuraavana päivänä koehenkilöt jatkavat Lofeksidiinin alkutitrausvaiheeseen. Koehenkilöt jatkavat perustason buprenorfiiniannoksensa käyttöä. Lofeksidiini aloitetaan kahdella tabletilla (0,4 mg tai lumelääke) QID ja titrataan yhden tabletin (0,2 mg tai lumelääke) QID päivittäisissä lisäyksissä 0,8 mg:n päivittäiseen kokonaisannokseen QID (tai lumelääke), jos tutkittava sietää sen. Lofeksidiiniannokset nousevat päivittäin, ellei koehenkilö missään vaiheessa täytä protokollan määrittämiä annoksen pitokriteereitä (kuvattu alla), mikä laukaisee annoksen pienentämisen aikaisempaan korkeimpaan siedettyyn annokseen (tai yhden tabletin annokseen, 0,2 mg:aan tai lumelääkkeeseen, jos koehenkilöt eivät siedä kahta ensimmäistä tablettia, 0,4 mg:aa tai lumelääkettä). Kun koehenkilöt ovat titrattu korkeimpaan annokseen (eli 4 tablettia QID) tai kun suurin siedetty annos on määritetty, he jatkavat 2 päivän Lofexidine Plateau -vaiheeseen, jonka aikana he jatkavat buprenorfiinin ylläpitoannoksensa saamista. Jos tutkittava ei pysty titraamaan korkeintaan 4 tablettia QID (0,8 mg tai lumelääke), hän saa jatkossakin suurimman siedetyn annoksensa tasavälein (esim. 2 tai 3 tablettia QID klo 8, 13, 18, 23) molempina tasangon päivinä. Koehenkilöt, jotka sietävät 4 tablettia QID (0,8 mg tai lumelääke) ensimmäisenä päivänä, saavat 4 tablettia QID (0,8 mg tai lumelääke) normaalin annostusohjelman mukaisesti. Toisena päivänä lofeksidiinin annostusaikataulua muutetaan siten, että potilaat saavat 1 tabletin lisäyksen (eli 0,2 mg tai lumelääke) 1 PM lofeksidiiniannosta (5 tablettia: 1 mg tai lumelääke) ja 1 tabletin vähennystä ( 0,2 mg tai lumelääke) seuraavassa lofeksidiiniannoksessa (3 tablettia: 0,6 mg tai lumelääke) ja kaksi muuta 4 tabletin annosta (0,8 mg tai lumelääke), jolloin kokonaisvuorokausiannos on 16 tablettia (3,2 mg/vrk tai lumelääke). Lofexidine Plateau -vaiheen toisena päivänä koehenkilöille suoritetaan EKG-seuranta ja verinäyte buprenorfiinin ja lofeksidiinin farmakokinetiikkaa varten. LEHMÄT ja emakot tehdään Lofeksidiinitasangon molempina päivinä.

Potilaiden, joiden vuorokausiannos on 4 tablettia (0,8 mg tai lumelääke) QID samalla kun he saavat täyden buprenorfiiniannoksensa, 4 päivän buprenorfiiniannosta pienennetään 50 % samalla, kun he jatkavat lofeksidiinin tai lumelääkkeen ottamista vuorokausiannoksella 16 tabletit arvioimaan lofeksidiinin vaikutuksia buprenorfiinin vieroitusoireisiin. Nämä koehenkilöt, jotka suorittavat ensimmäisen lofeksidiinitasanteen annoksella 0,8 mg lofeksidiinia (tai lumelääkettä) QID ja joiden COWS-arvo on 5 tai suurempi ennen pienennetyn buprenorfiiniannoksen neljättä antopäivää, voivat siirtyä aikaisin buprenorfiinin uudelleentitraukseen ja -purkuun. tutkijan harkinnan mukaan. Jos COWS-pistemäärä ei saavuta 5:tä 4 päivän kuluessa, koehenkilö jatkaa buprenorfiinin uudelleentitraukseen ja -eritykseen.

Koehenkilöille, jotka eivät pysty titraamaan suurinta lofeksidiiniannosta (4 tablettia: 0,8 mg tai lumelääke QID) samalla kun he saavat täyden buprenorfiiniannoksensa, buprenorfiinin annosta pienennetään 50 % enintään 6 päivän ajan samalla, kun he saavat edelleen suurimman siedetyn annoksensa lofeksidiinia alkuperäisestä titrauksesta. Neljäntenä päivänä (tai aikaisemmin tutkijan harkinnan mukaan vieroitusvasteen perusteella) lofeksidiinititraus jatketaan lisäämällä 1 tabletti (0,2 mg tai lumelääke) QID aiemmin määritettyyn siedettyyn annokseen korkeintaan 4 tablettiin (0,8 mg tai lumelääke). lumelääke) QID-annos. Näiden myöhempien titrausyritysten aikana lofeksidiini- (tai lumelääke)-annokset nousevat päivittäin alkaen pienentämisen neljännestä päivästä (tai aikaisemmin tutkijan harkinnan mukaan), ellei koehenkilö joka tapauksessa täytä tutkimussuunnitelmassa määritellyt annoksen pitämisen kriteerit (kuvattu alla). joka laukaisee annoksen pienentämisen aikaisempaan korkeimpaan siedettyyn annokseen ja vaatii yllä kuvattujen Lofexidine Plateau -toimenpiteiden toistamista samalla, kun potilas säilyttää äskettäin pienennetyllä buprenorfiiniannoksellaan (esim. 50 % ylläpitoannoksestaan). Potilaat, jotka eivät pysty titraamaan suurempia lofeksidiiniannosta 50 %:n buprenorfiinin vähentämisen aikana kuin annosta, johon he titrasivat ensimmäisen lofeksidiinititrauksen aikana, eivät toista Lofexidine Plateau -toimenpiteitä. Buprenorfiinin vähentämisen aikana tehdään COWS- ja SOWS-arvioinnit opiaattien vieroituksesta. Päivinä, jolloin lofeksidiiniannosta nostetaan, tehdään Holter-seuranta ja farmakokineettinen (PK) näytteenotto niille koehenkilöille, jotka eivät titraaneet lofeksidiinin enimmäisannosta alkutitrausjakson aikana.

Lofeksidiinin tasangon (toistetaan tarpeen mukaan) ja buprenorfiinin vähentämisen jälkeen koehenkilöt aloittavat buprenorfiinin uudelleentitraus- ja -purkausvaiheen, jonka aikana lofeksidiini tai lumelääke lopetetaan ja buprenorfiini titrataan uudelleen aloitusannokseen (tai suurempaan). tai pienempi annos verrattuna lähtötilanteeseen lääketieteellisesti osoitetun tutkijan harkinnan mukaan). Lofeksidiinia voidaan käyttää vieroitusoireiden hoitoon tarvittaessa. Onnistuneen buprenorfiinititrauksen ja tutkimusarviointien suorittamisen jälkeen koehenkilöt kotiutetaan sairaalasta.

Koehenkilöt palaavat tutkimusklinikalle seurantakäynnille 7 päivää (± 2 päivää) klinikalta kotiuttamisen jälkeen turvallisuusseurantaa ja haittatapahtumien keräämistä varten. Koehenkilöt poistetaan tutkimuksesta tällä hetkellä, elleivät he ole lääketieteellisesti epävakaita buprenorfiiniannoksellaan. Koehenkilöä voidaan seurata lääketieteellisesti säännöllisin väliajoin tutkijan määrittelemällä tavalla, kunnes koehenkilön katsotaan olevan riittävän vakaa tutkimusta varten.

Koehenkilöt, jotka peruuttavat suostumuksensa tai täyttävät jonkin seuraavista tutkimuksen lopetuskriteereistä ennen tutkimuksen loppuun saattamista, peruutetaan. Tutkimuksen lopetuskriteerit koskevat vain annosta edeltäviä istumista elintoimintoja ja päivittäisiä turva-EKG-lukemia (paitsi HR). Elintoimintojen ja EKG-lukemien perusarvot viittaavat arvoihin, jotka on saatu koehenkilöiden saapuessa klinikalle. 1.Sydän- ja verisuonitapahtumat, mukaan lukien seuraavat*: a. Systolinen verenpaine (SBP) <70 mmHg ja >20 % perusarvon alapuolella, b. Diastolinen verenpaine (DBP) <40 mmHg ja >20 % alle lähtötason (jos koehenkilö on oireeton, DBP:n lopetuskriteerit <30 mmHg), c. Syke < 40 lyöntiä minuutissa ja > 20 % perusarvon alapuolella (jos koehenkilö on oireeton, sykkeen lopetuskriteerit < 30 lyöntiä minuutissa), d. QTcF:n muutokset, jotka täyttävät jonkin seuraavista kriteereistä: i.QTcF >500 ms naisilla tai QTcF>480 ms miehillä, ii. QTcF >25 % perusarvon yläpuolella sekä miehillä että naisilla, iii. QTcF < 500 ms naisilla tai QTcF < 480 ms miehillä, kun QTcF-arvo on jatkuvasti (eli yli 24 tuntia) nousussa > 60 ms lähtötasosta, johon liittyy epänormaaleja elektrolyyttejä (eli kaliumia ja natriumia), esim. Absoluuttinen QRS > 120 ms sekä 25 % lisäys lähtötasosta, f. Absoluuttinen PR>240 ms sekä 25 % lisäys lähtötasosta, g. Pyörtyminen h. Kliinisesti merkittävä rytmihäiriö (mukaan lukien kammitakykardian, kammiovärinän, Torsade de Pointesin, 2. asteen AV-katkos) kaukomittaukset

*EKG:t ja elintoiminnot voidaan toistaa tarpeen mukaan arvojen vahvistamiseksi ja ylimääräisten tulosten sulkemiseksi pois. 2. Vakavat lääketieteelliset ongelmat, joiden uskotaan liittyvän tutkimuslääkkeisiin tai eivät liity niihin. 3. Väliaikainen sairaus tai lääketieteelliset komplikaatiot, jotka tutkimusalueen tutkijan mielestä estävät tutkimuslääkkeiden turvallisen annon.

Kun tutkimus lopetetaan, koehenkilöt lopettavat lofeksidiinin tai lumelääkkeen; He voivat kuitenkin jäädä sairaalahoitoon tavallisesti enintään 4 päivää, ja pidennys sallitaan tarpeen mukaan tutkijakohtaisesti, kun taas heidän buprenorfiinin ylläpitoannos titrataan uudelleen heidän tutkimusta edeltävään ylläpitoannokseen.