固形腫瘍患者におけるイリノテカンの用量制限毒性および薬物動態に対するクルクミンの影響

治療計画

これは、クルクミンとイリノテカンの最大耐用量（MTD）、および進行性結腸直腸癌患者のイリノテカン代謝に対するクルクミンの薬物動態効果を定義するための、単一施設、2 部構成の非盲検前向き研究です。 イリノテカンの各サイクルは 28 日と定義され、イリノテカンの用量は D1 と D15 に投与されます。 試験には 2 つの部分があります。第 1 部は試験の用量漸増部分を含み、第 2 部は MTD 拡大および薬物動態試験を含みます。

患者は、ノースカロライナがん病院の胃腸腫瘍クリニックから募集されます。 インフォームドコンセントを得た後、MTDが定義されるまで、患者は研究のパート1に参加します。 研究パート1の間、患者はイリノテカン投与前にクルクミンを4日間慣らし投与されます。 クルクミンの計画された用量レベルは、1日あたり1、2、3、および4グラムになります. イリノテカンは、1 日目と 15.46 日目に 200 mg/m2 IV で投与されます。 追加の抗腫瘍薬は、試験中に許可されません。 DLTが発生するまで、2人の患者が各用量レベルで登録されます。最低用量レベルから開始し、2人の患者がその用量レベルで完全なイリノテカンサイクルを正常に完了した後にのみレベルを上げます。

パート 2 では、クルクミンがイリノテカンと SN-38 の薬物動態に及ぼす影響を調査します。 パート1で定義されたMTDで患者のコホートを拡大します。患者は、単回投与（D1）でイリノテカンのみを受け取ります。 MTD でのクルクミンは、D11 に開始され、サイクルの終わり (D28) まで継続されます。 イリノテカンはD15に再度投与されます。

血液サンプルは、イリノテカン注入の日（D1およびD15）に次のように収集されます：イリノテカンによる治療前（ベースライン）、イリノテカン注入の終了直後、および0.5、1、1.5、2、4、6、イリノテカンおよびSN-38 PKのイリノテカン注入終了から24時間後。

すべての患者は、担当医師の裁量で疾患の進行または毒性が発生するまで、さらなるサイクルでクルクミン + イリノテカンを継続します (セクション 5.6 を参照)。 試験パート 1 の患者については、MTD が推定されるまで、安全に完了した最高用量レベルまでクルクミン用量を段階的に増やすことを提案します。

治療割り当てパート 1:

スクリーニング期間の終わりに、適格な患者は、最初の用量制限毒性（DLT）が観察されるまで、漸増用量で2つのコホートに割り当てられます。 DLT の決定は、2 の初期コホートで 1 サイクルに基づいて行われます。2 の初期コホートでは、できるだけ多くの情報が使用されます。最初の DLT が観察された後、等張回帰を使用して各用量での DLT 率が推定されます。 そのために、最初に各用量で DLT の割合が計算され、次に単調性の違反がある場合、違反している用量レベルでのデータがプールされ、新しい割合が計算されます。 現在の投与量での推定 DLT 率を使用して、投与量を増やすか、減らすか、変更しないかを決定します。 現在の線量での推定 DLT 率が [0.17, 0.33] の間である場合、線量は変更されません。推定 DLT 率が 0.33 よりも高い場合は、線量を減らします。推定 DLT が 0.17 未満の場合は、用量を増やします。 DLTが発生するまで、各用量レベルで2人の参加者が正常に完了すると、用量の割り当てが進行します。 最初の DLT 後の用量割り当ては、各患者の研究統計学者と協力して行われます。

パート 1 では、上記のアルゴリズムを使用して最大 20 人の患者が割り当てられます。 MTD は、DLT なしで最高用量に達したとき、または 20 人の患者が上記のアルゴリズムを完了したときに推定されます。

パート 2: MTD が推定された後、クルクミンの有無にかかわらず、イリノテカンおよび SN-38 (イリノテカンの活性代謝産物) の PK パラメータを推定するために、10 人の新しい患者が「拡張 MTD コホート」に割り当てられます。 . パート 1 のサンプル サイズが 20 未満の場合、試験の患者総数が 30 人を超えない限り、「拡張 MTD コホート」には 10 人を超える患者が含まれる可能性があります。 その線量での推定 DLT 率が [0.17, 0.33] の範囲外である場合、推定 MTD は再評価される可能性があります。