Effetto della curcumina sulla tossicità limitante la dose e sulla farmacocinetica dell'irinotecan nei pazienti con tumori solidi

Piano di trattamento

Questo è uno studio prospettico monocentrico, in due parti, in aperto per definire la dose massima tollerata (MTD) di curcumina più irinotecan e gli effetti farmacocinetici della curcumina sul metabolismo di irinotecan in pazienti con carcinoma colorettale avanzato. Ogni ciclo di irinotecan è definito come 28 giorni, con una dose di irinotecan somministrata su D1 e D15. Lo studio sarà suddiviso in due parti: la Parte 1 comprende la parte di aumento della dose dello studio e la Parte 2 comprende l'espansione della MTD e lo studio di farmacocinetica.

I pazienti saranno reclutati dalla clinica di oncologia gastrointestinale del North Carolina Cancer Hospital. Dopo aver ottenuto il consenso informato, i pazienti verranno inseriti nella Parte 1 dello studio fino alla definizione dell'MTD. Durante lo studio Parte 1, i pazienti riceveranno un run-in di 4 giorni di curcumina prima della somministrazione di irinotecan. I livelli di dose pianificati di curcumina saranno 1, 2, 3 e 4 grammi al giorno. Irinotecan sarà dosato a 200 mg/m2 EV nei giorni 1 e 15.46 Ulteriori agenti antineoplastici non saranno consentiti durante lo studio. Verranno arruolati due pazienti a ciascun livello di dose fino a quando non si verifica una DLT, iniziando con il livello di dose più basso e aumentando il livello solo dopo che 2 pazienti hanno completato con successo un ciclo completo di irinotecan a quel livello di dose.

La parte 2 esaminerà l'effetto della curcumina sulla farmacocinetica di irinotecan e SN-38. Amplieremo la coorte di pazienti al MTD definito nella parte 1. I pazienti riceveranno irinotecan da solo per una singola dose (D1). La curcumina, all'MTD, verrà iniziata il giorno 11 e continuata fino alla fine del ciclo (giorno 28). L'irinotecan verrà nuovamente somministrato il giorno 15.

I campioni di sangue verranno raccolti nei giorni dell'infusione di irinotecan (G1 e G15) come segue: prima del trattamento con irinotecan (basale), immediatamente dopo la fine dell'infusione di irinotecan e a 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, e 24 ore dopo la fine dell'infusione di irinotecan per irinotecan e SN-38 PK.

Tutti i pazienti continueranno con curcumina + irinotecan per ulteriori cicli fino a quando non si verifica progressione della malattia o tossicità a discrezione del medico curante (vedere paragrafo 5.6). Per i pazienti nello studio Parte 1, offriremo di aumentare la dose di curcumina al livello di dose più alto che è stato completato in modo sicuro fino a quando non sarà stato stimato un MTD.

Assegnazione del trattamento Parte 1:

Alla fine del periodo di screening, i pazienti idonei vengono assegnati in coorti di 2 a dosi crescenti fino a quando non viene osservata la prima tossicità limitante la dose (DLT). La determinazione della DLT verrà effettuata sulla base di un ciclo nelle coorti iniziali di 2. Quante più informazioni possibili vengono utilizzate nelle coorti iniziali di 2. Dopo l'osservazione della prima DLT, i tassi di DLT a ciascuna dose vengono stimati utilizzando la regressione isotonica. Per questo, le proporzioni di DLT vengono prima calcolate per ogni dose, quindi, se c'è una violazione della monotonia, i dati ai livelli di dose che violano vengono raggruppati e vengono calcolate nuove proporzioni. Il tasso stimato di DLT alla dose corrente viene utilizzato per determinare se la dose verrà aumentata, ridotta o rimarrà invariata. La dose deve rimanere invariata se il tasso stimato di DLT alla dose corrente è compreso tra [0,17, 0,33]; la dose viene ridotta se il tasso stimato di DLT è superiore a 0,33; e la dose viene aumentata se la DLT stimata è inferiore a 0,17. L'assegnazione della dose progredirà con il completamento con successo di due partecipanti a ciascun livello di dose fino a quando non si verificherà la DLT. L'assegnazione della dose dopo la prima DLT sarà effettuata in collaborazione con lo statistico dello studio per ciascun paziente.

Per la Parte 1, verranno assegnati fino a 20 pazienti utilizzando l'algoritmo di cui sopra. L'MTD sarà stimato quando viene raggiunta la dose più alta senza DLT o dopo che 20 pazienti hanno completato l'algoritmo di cui sopra.

Parte 2: dopo che l'MTD è stato stimato, 10 nuovi pazienti verranno assegnati alla "coorte MTD espansa" per stimare i parametri PK per irinotecan e SN-38 (metabolita attivo di irinotecan) con e senza curcumina. . La "coorte MTD ampliata" potrebbe avere più di 10 pazienti se la dimensione del campione della Parte 1 è inferiore a 20, a condizione che il numero totale di pazienti nello studio non superi i 30. L'MTD stimato potrebbe essere rivalutato se il tasso di DLT stimato a quella dose è al di fuori di [0,17, 0,33].