Vliv kurkuminu na dávku limitující toxicitu a farmakokinetiku irinotekanu u pacientů se solidními nádory

Léčebný plán

Jedná se o jednocentrickou, dvoudílnou, otevřenou prospektivní studii k definování maximální tolerované dávky (MTD) kurkuminu plus irinotekanu a farmakokinetických účinků kurkuminu na metabolismus irinotekanu u pacientů s pokročilým kolorektálním karcinomem. Každý cyklus irinotekanu je definován jako 28 dní, přičemž dávka irinotekanu se podává v D1 a D15. Studie bude mít dvě části: Část 1 zahrnuje část studie se zvyšováním dávky a část 2 zahrnuje expanzi MTD a farmakokinetickou studii.

Pacienti se budou rekrutovat z GI onkologické kliniky North Carolina Cancer Hospital. Po získání informovaného souhlasu budou pacienti zařazeni do části 1 studie, dokud nebude definována MTD. Během části 1 studie bude pacientům před podáním irinotekanu podáván kurkumin po dobu 4 dnů. Plánované úrovně dávek kurkuminu budou 1, 2, 3 a 4 gramy denně. Irinotekan bude podáván v dávce 200 mg/m2 IV ve dnech 1 a 15,46 Během studie nebudou povolena další antineoplastická činidla. Pro každou dávkovou úroveň budou zařazeni dva pacienti, dokud nedojde k DLT, počínaje nejnižší úrovní dávky a zvyšovat úroveň až poté, co 2 pacienti úspěšně dokončili celý cyklus irinotekanu s touto úrovní dávky.

Část 2 bude zkoumat účinek kurkuminu na farmakokinetiku irinotekanu a SN-38. Kohortu pacientů na definované MTD rozšíříme v části 1. Pacienti budou dostávat irinotekan samotný v jedné dávce (D1). Kurkumin v MTD bude zahájen v D11 a bude pokračovat až do konce cyklu (D28). Irinotecan bude znovu podán v D15.

Vzorky krve budou odebírány ve dnech infuze irinotekanu (D1 a D15) následovně: před léčbou irinotekanem (základní hodnota), bezprostředně po ukončení infuze irinotekanu a v 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, a 24 hodin po ukončení infuze irinotekanu pro irinotekan a SN-38 PK.

Všichni pacienti budou pokračovat v léčbě kurkuminem + irinotekanem po další cykly, dokud nedojde k progresi onemocnění nebo toxicitě podle uvážení ošetřujícího lékaře (viz bod 5.6). Pacientům ve studii Část 1 nabídneme eskalaci dávky kurkuminu na nejvyšší dávkovou hladinu, která byla bezpečně dokončena, dokud nebude odhadnuta MTD.

Zadání ošetření, část 1:

Na konci období screeningu jsou způsobilí pacienti rozděleni do kohort po 2 při eskalujících dávkách, dokud není pozorována první toxicita limitující dávku (DLT). Stanovení DLT bude provedeno na základě jednoho cyklu v počátečních kohortách po 2. V počátečních kohortách po 2 se použije co nejvíce informací. Po pozorování prvního DLT se rychlost DLT pro každou dávku odhadne pomocí izotonické regrese. Za tímto účelem se nejprve pro každou dávku vypočítají podíly DLT, pak, pokud dojde k narušení monotonie, se shromáždí údaje o úrovních porušujících dávek a vypočtou se nové podíly. Odhadovaná rychlost DLT při aktuální dávce se používá k určení, zda se dávka zvýší, sníží nebo zůstane nezměněna. Dávka má zůstat nezměněna, pokud je odhadovaná rychlost DLT při aktuální dávce mezi [0,17, 0,33]; dávka se sníží, pokud je odhadovaná rychlost DLT vyšší než 0,33; a dávka se zvýší, pokud je odhadovaná DLT nižší než 0,17. Přidělování dávek bude pokračovat s úspěšným dokončením dvou účastníků na každé úrovni dávky, dokud nenastane DLT. Přiřazení dávky po první DLT bude provedeno ve spolupráci se statistikem studie pro každého pacienta.

Pro část 1 bude pomocí výše uvedeného algoritmu přiřazeno až 20 pacientů. MTD bude odhadnuta, když je buď dosaženo nejvyšší dávky bez DLT, nebo poté, co 20 pacientů dokončilo výše uvedený algoritmus.

Část 2: Po odhadnutí MTD bude 10 nových pacientů přiřazeno do „rozšířené kohorty MTD“ k odhadu PK parametrů pro irinotekan a SN-38 (aktivní metabolit irinotekanu) s a bez kurkuminu. . „Rozšířená kohorta MTD“ může mít více než 10 pacientů, pokud je velikost vzorku 1. části menší než 20, pokud celkový počet pacientů ve studii nepřesáhne 30. Odhadovaná MTD může být přehodnocena, pokud je odhadovaná rychlost DLT při této dávce mimo [0,17, 0,33].