Efecto de la curcumina sobre la toxicidad limitante de la dosis y la farmacocinética del irinotecán en pacientes con tumores sólidos

Plan de tratamiento

Este es un estudio prospectivo abierto, de dos partes y de un solo centro para definir la dosis máxima tolerada (DMT) de curcumina más irinotecán y los efectos farmacocinéticos de la curcumina sobre el metabolismo del irinotecán en pacientes con cáncer colorrectal avanzado. Cada ciclo de irinotecán se define como 28 días, con una dosis de irinotecán administrada en D1 y D15. El estudio constará de dos partes: la Parte 1 comprende la parte de aumento de la dosis del estudio y la Parte 2 comprende la expansión de MTD y el estudio farmacocinético.

Los pacientes serán reclutados de la clínica de oncología gastrointestinal del Hospital del Cáncer de Carolina del Norte. Después de obtener el consentimiento informado, los pacientes ingresarán en la Parte 1 del estudio hasta que se haya definido el MTD. Durante la Parte 1 del estudio, los pacientes recibirán curcumina durante 4 días antes de la dosificación de irinotecan. Los niveles de dosis planificados de curcumina serán de 1, 2, 3 y 4 gramos por día. Irinotecán se dosificará a razón de 200 mg/m2 IV los días 1 y 1546. No se permitirán agentes antineoplásicos adicionales durante el ensayo. Se inscribirán dos pacientes en cada nivel de dosis hasta que ocurra una DLT, comenzando con el nivel de dosis más bajo y aumentando el nivel solo después de que 2 pacientes hayan completado con éxito un ciclo completo de irinotecán en ese nivel de dosis.

La Parte 2 investigará el efecto de la curcumina en la farmacocinética del irinotecán y el SN-38. Ampliaremos la cohorte de pacientes en la DMT definida en la parte 1. Los pacientes recibirán irinotecán solo en una dosis única (D1). La curcumina, en el MTD, se iniciará en D11 y continuará hasta el final del ciclo (D28). El irinotecán se administrará de nuevo el D15.

Las muestras de sangre se recolectarán los días de la infusión de irinotecán (D1 y D15) de la siguiente manera: antes del tratamiento con irinotecán (línea de base), inmediatamente después del final de la infusión de irinotecán y a los 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, y 24 horas después del final de la infusión de irinotecán para irinotecán y SN-38 PK.

Todos los pacientes continuarán con curcumina + irinotecán durante ciclos adicionales hasta que se produzca progresión de la enfermedad o toxicidad a criterio del médico tratante (ver sección 5.6). Para los pacientes en la Parte 1 del estudio, ofreceremos aumentar la dosis de curcumina al nivel de dosis más alto que se haya completado de manera segura hasta que se haya estimado una MTD.

Asignación de tratamiento Parte 1:

Al final del período de selección, los pacientes elegibles se asignan en cohortes de 2 a dosis crecientes hasta que se observa la primera toxicidad limitante de dosis (DLT). La determinación de DLT se realizará en base a un ciclo en cohortes iniciales de 2. Se utiliza la mayor cantidad de información posible en las cohortes iniciales de 2. Después de observar la primera DLT, las tasas de DLT en cada dosis se estiman mediante regresión isotónica. Para eso, las proporciones de DLT se calculan primero en cada dosis, luego, si hay una violación de la monotonicidad, los datos en los niveles de dosis en violación se agrupan y se calculan nuevas proporciones. La tasa de DLT estimada a la dosis actual se usa para determinar si la dosis se aumentará, disminuirá o permanecerá sin cambios. La dosis debe permanecer sin cambios si la tasa de DLT estimada a la dosis actual está entre [0,17, 0,33]; la dosis se reduce si la tasa de DLT estimada es superior a 0,33; y se aumenta la dosis si la DLT estimada es inferior a 0,17. La asignación de dosis progresará con la finalización exitosa de dos participantes en cada nivel de dosis hasta que ocurra DLT. La asignación de dosis después de la primera DLT se realizará en colaboración con el estadístico del estudio para cada paciente.

Para la Parte 1, se asignarán hasta 20 pacientes utilizando el algoritmo anterior. La MTD se estimará cuando se alcance la dosis más alta sin DLT o después de que 20 pacientes hayan completado el algoritmo anterior.

Parte 2: Después de estimar la MTD, se asignarán 10 pacientes nuevos a la "cohorte de MTD ampliada" para estimar los parámetros farmacocinéticos de irinotecán y SN-38 (metabolito activo de irinotecán) con y sin curcumina. . La "cohorte ampliada de MTD" podría tener más de 10 pacientes si el tamaño de la muestra de la Parte 1 es inferior a 20, siempre que el número total de pacientes en el ensayo no supere los 30. La MTD estimada podría volver a evaluarse si la tasa de DLT estimada a esa dosis está fuera de [0,17, 0,33].