Effect van curcumine op dosisbeperkende toxiciteit en farmacokinetiek van irinotecan bij patiënten met solide tumoren

Behandelplan

Dit is een single-center, tweedelig, open-label prospectief onderzoek om de maximaal getolereerde dosis (MTD) van curcumine plus irinotecan en de farmacokinetische effecten van curcumine op het irinotecanmetabolisme bij patiënten met gevorderde colorectale kanker te bepalen. Elke cyclus van irinotecan wordt gedefinieerd als 28 dagen, met een dosis irinotecan toegediend op D1 en D15. Het onderzoek zal uit twee delen bestaan: deel 1 omvat het dosisescalatiegedeelte van het onderzoek en deel 2 omvat het MTD-expansie- en farmacokinetische onderzoek.

Patiënten zullen worden gerekruteerd uit de GI-oncologiekliniek van het North Carolina Cancer Hospital. Na het verkrijgen van geïnformeerde toestemming worden patiënten opgenomen in deel 1 van het onderzoek totdat de MTD is gedefinieerd. Tijdens studie Deel 1 krijgen de patiënten een inloopperiode van 4 dagen met curcumine voorafgaand aan de dosering van irinotecan. De geplande doseringen van curcumine zullen 1, 2, 3 en 4 gram per dag zijn. Irinotecan zal worden gedoseerd op 200 mg/m2 IV op dag 1 en 15.46 uur Extra antineoplastische middelen zijn tijdens de proef niet toegestaan. Twee patiënten zullen bij elk dosisniveau worden opgenomen totdat een DLT optreedt, te beginnen met het laagste dosisniveau en het niveau pas te verhogen nadat 2 patiënten met succes een volledige irinotecan-cyclus op dat dosisniveau hebben voltooid.

In deel 2 wordt het effect van curcumine op de farmacokinetiek van irinotecan en SN-38 onderzocht. We zullen het patiëntencohort uitbreiden op de gedefinieerde MTD in deel 1. Patiënten zullen alleen irinotecan krijgen voor een enkele dosis (D1). Curcumine, bij de MTD, wordt gestart op D11 en voortgezet tot het einde van de cyclus (D28). Irinotecan zal opnieuw worden toegediend op D15.

Op de dagen van de irinotecan-infusie (D1 en D15) zullen als volgt bloedmonsters worden afgenomen: voorafgaand aan de behandeling met irinotecan (baseline), onmiddellijk na het einde van de irinotecan-infusie en op 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, en 24 uur na het einde van de irinotecan-infusie voor irinotecan en SN-38 PK.

Alle patiënten zullen curcumine + irinotecan blijven gebruiken gedurende verdere cycli totdat ziekteprogressie of toxiciteit optreedt naar het oordeel van de behandelend arts (zie rubriek 5.6). Voor patiënten in studie Deel 1 zullen we aanbieden om de dosis curcumine te verhogen tot het hoogste dosisniveau dat veilig is voltooid totdat een MTD is geschat.

Behandelopdracht Deel 1:

Aan het einde van de screeningperiode worden in aanmerking komende patiënten ingedeeld in cohorten van 2 met stijgende doses totdat de eerste dosisbeperkende toxiciteit (DLT) wordt waargenomen. De DLT-bepaling wordt uitgevoerd op basis van één cyclus in initiële cohorten van 2. Er wordt zoveel mogelijk informatie gebruikt in de initiële cohorten van 2. Nadat de eerste DLT is waargenomen, worden de DLT-percentages bij elke dosis geschat met behulp van isotone regressie. Daarvoor worden eerst de verhoudingen van de DLT's bij elke dosis berekend, en vervolgens, als er een schending van de monotoniciteit is, worden de gegevens van de overtredende dosisniveaus samengevoegd en worden nieuwe verhoudingen berekend. De geschatte DLT-snelheid bij de huidige dosis wordt gebruikt om te bepalen of de dosis zal worden verhoogd, verlaagd of ongewijzigd zal blijven. De dosis moet ongewijzigd blijven als de geschatte DLT-snelheid bij de huidige dosis tussen [0,17 en 0,33] ligt; de dosis wordt verlaagd als het geschatte DLT-percentage hoger is dan 0,33; en de dosis wordt verhoogd als de geschatte DLT lager is dan 0,17. Dosistoewijzing zal doorgaan met succesvolle afronding van twee deelnemers op elk dosisniveau totdat DLT optreedt. Doseringstoewijzing na de eerste DLT zal worden gemaakt in samenwerking met de onderzoeksstatisticus voor elke patiënt.

Voor deel 1 worden maximaal 20 patiënten toegewezen met behulp van het bovenstaande algoritme. De MTD wordt geschat wanneer de hoogste dosis is bereikt zonder DLT's of nadat 20 patiënten het bovenstaande algoritme hebben voltooid.

Deel 2: Nadat de MTD is geschat, zullen 10 nieuwe patiënten worden toegewezen aan het "uitgebreide MTD-cohort" om PK-parameters te schatten voor irinotecan en SN-38 (actieve metaboliet van irinotecan) met en zonder curcumine. . Het "uitgebreide MTD-cohort" kan meer dan 10 patiënten hebben als de steekproefomvang van deel 1 kleiner is dan 20, zolang het totale aantal patiënten in het onderzoek niet groter is dan 30. De geschatte MTD kan opnieuw worden geëvalueerd als de geschatte DLT-snelheid bij die dosis buiten [0,17, 0,33] ligt.