Efeito da curcumina na toxicidade limitante da dose e na farmacocinética do irinotecano em pacientes com tumores sólidos

Plano de tratamento

Este é um estudo prospectivo aberto, de centro único, em duas partes, para definir a dose máxima tolerada (MTD) de curcumina mais irinotecano e os efeitos farmacocinéticos da curcumina no metabolismo do irinotecano em pacientes com câncer colorretal avançado. Cada ciclo de irinotecano é definido como 28 dias, com uma dose de irinotecano administrada em D1 e D15. O estudo terá duas partes: a Parte 1 compreende a porção de escalonamento de dose do estudo e a Parte 2 compreende a expansão do MTD e o estudo farmacocinético.

Os pacientes serão recrutados na clínica de oncologia GI do North Carolina Cancer Hospital. Após obter o consentimento informado, os pacientes serão inseridos na Parte 1 do estudo até que o MTD seja definido. Durante a Parte 1 do estudo, os pacientes receberão curcumina por 4 dias antes da dosagem de irinotecano. Os níveis de dose planejados de curcumina serão 1, 2, 3 e 4 gramas por dia. O irinotecano será administrado a 200 mg/m2 IV nos dias 1 e 15.46 Agentes antineoplásicos adicionais não serão permitidos durante o estudo. Dois pacientes serão inscritos em cada nível de dose até que ocorra um DLT, começando com o nível de dose mais baixo e aumentando o nível somente após 2 pacientes terem completado com sucesso um ciclo completo de irinotecano naquele nível de dose.

A Parte 2 investigará o efeito da curcumina na farmacocinética do irinotecano e do SN-38. Expandiremos a coorte de pacientes no MTD definido na parte 1. Os pacientes receberão irinotecano sozinho em dose única (D1). A curcumina, no MTD, será iniciada no D11 e continuada até o final do ciclo (D28). O irinotecano será administrado novamente no D15.

Amostras de sangue serão coletadas nos dias de infusão de irinotecano (D1 e D15) da seguinte forma: antes do tratamento com irinotecano (basal), imediatamente após o término da infusão de irinotecano e em 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, e 24 horas após o término da infusão de irinotecano para irinotecano e SN-38 PK.

Todos os pacientes continuarão com curcumina + irinotecano por mais ciclos até que ocorra progressão da doença ou toxicidade, a critério do médico assistente (ver seção 5.6). Para os pacientes da Parte 1 do estudo, ofereceremos o escalonamento da dose de curcumina para o nível de dose mais alto que foi concluído com segurança até que um MTD seja estimado.

Atribuição de Tratamento Parte 1:

No final do período de triagem, os pacientes elegíveis são designados em coortes de 2 em doses crescentes até que a primeira Toxicidade Limitante de Dose (DLT) seja observada. A determinação de DLT será feita com base em um ciclo em coortes iniciais de 2. O máximo de informações possível é usado nas coortes iniciais de 2. Depois que o primeiro DLT é observado, as taxas de DLT em cada dose são estimadas usando regressão isotônica. Para isso, as proporções de DLTs são calculadas em cada dose primeiro, então, se houver uma violação da monotonicidade, os dados nos níveis de dose violados são agrupados e novas proporções computadas. A taxa estimada de DLT na dose atual é usada para determinar se a dose será aumentada, diminuída ou permanecerá inalterada. A dose deve permanecer inalterada se a taxa estimada de DLT na dose atual estiver entre [0,17, 0,33]; a dose é diminuída se a taxa estimada de DLT for superior a 0,33; e a dose é aumentada se o DLT estimado for menor que 0,17. A atribuição de dose progredirá com a conclusão bem-sucedida de dois participantes em cada nível de dose até que ocorra DLT. A atribuição de dose após o primeiro DLT será feita em colaboração com o estatístico do estudo para cada paciente.

Para a Parte 1, até 20 pacientes serão designados usando o algoritmo acima. O MTD será estimado quando a dose mais alta for atingida sem DLTs ou após 20 pacientes terem concluído o algoritmo acima.

Parte 2: Após a estimativa do MTD, 10 novos pacientes serão designados para a "coorte MTD expandida" para estimar os parâmetros PK para irinotecano e SN-38 (metabólito ativo do irinotecano) com e sem curcumina. . A "coorte MTD expandida" pode ter mais de 10 pacientes se o tamanho da amostra da Parte 1 for menor que 20, desde que o número total de pacientes no estudo não exceda 30. O MTD estimado pode ser reavaliado se a taxa DLT estimada nessa dose estiver fora de [0,17, 0,33].