Wpływ kurkuminy na toksyczność ograniczającą dawkę i farmakokinetykę irynotekanu u pacjentów z guzami litymi

Plan traktowania

Jest to jednoośrodkowe, dwuczęściowe, otwarte badanie prospektywne mające na celu określenie maksymalnej tolerowanej dawki (MTD) kurkuminy z irynotekanem oraz wpływu farmakokinetycznego kurkuminy na metabolizm irynotekanu u pacjentów z zaawansowanym rakiem jelita grubego. Każdy cykl irynotekanu definiuje się jako 28 dni, przy czym dawkę irynotekanu podaje się w D1 i D15. Badanie będzie składało się z dwóch części: część 1 obejmuje część badania dotyczącą zwiększania dawki, a część 2 obejmuje rozszerzenie MTD i badanie farmakokinetyczne.

Pacjenci będą rekrutowani z kliniki onkologii przewodu pokarmowego w North Carolina Cancer Hospital. Po uzyskaniu świadomej zgody pacjenci zostaną włączeni do części 1 badania do czasu określenia MTD. Podczas części 1 badania, pacjenci otrzymają kurkuminę na 4 dni przed podaniem dawki irynotekanu. Planowane poziomy dawek kurkuminy będą wynosić 1, 2, 3 i 4 gramy dziennie. Irynotekan będzie podawany w dawce 200 mg/m2 IV w dniach 1 i 15.46 Dodatkowe leki przeciwnowotworowe nie będą dozwolone podczas badania. Dwóch pacjentów zostanie włączonych do każdego poziomu dawki, aż do wystąpienia DLT, zaczynając od najniższego poziomu dawki i zwiększając poziom dopiero po pomyślnym ukończeniu przez 2 pacjentów pełnego cyklu irynotekanu na tym poziomie dawki.

W części 2 zbadany zostanie wpływ kurkuminy na farmakokinetykę irynotekanu i SN-38. W części 1 rozszerzymy kohortę pacjentów o zdefiniowanej MTD. Pacjenci otrzymają sam irynotekan w pojedynczej dawce (D1). Kurkumina w MTD rozpocznie się w D11 i będzie kontynuowana do końca cyklu (D28). Irynotekan zostanie ponownie podany w dniu 15.

Próbki krwi będą pobierane w dniach wlewu irynotekanu (D1 i D15) w następujący sposób: przed rozpoczęciem leczenia irynotekanem (poziom wyjściowy), bezpośrednio po zakończeniu wlewu irynotekanu oraz w dniach 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, i 24 godziny po zakończeniu wlewu irynotekanu dla irynotekanu i SN-38 PK.

Wszyscy pacjenci będą kontynuować leczenie kurkuminą + irynotekanem przez kolejne cykle, aż do progresji choroby lub wystąpienia toksyczności, według uznania lekarza prowadzącego (patrz punkt 5.6). Pacjentom w części 1 badania zaproponujemy zwiększenie dawki kurkuminy do najwyższego poziomu dawki, który został bezpiecznie ukończony, aż do oszacowania MTD.

Zadanie leczenia Część 1:

Pod koniec okresu badań przesiewowych kwalifikujących się pacjentów przydziela się do kohort po 2 osoby ze zwiększającymi się dawkami, aż do zaobserwowania pierwszej toksyczności ograniczającej dawkę (DLT). Oznaczenie DLT zostanie wykonane na podstawie jednego cyklu w początkowych kohortach po 2 osoby. W początkowych kohortach po 2 osobników wykorzystuje się jak najwięcej informacji. Po zaobserwowaniu pierwszego DLT współczynniki DLT przy każdej dawce są szacowane przy użyciu regresji izotonicznej. W tym celu najpierw obliczane są proporcje DLT dla każdej dawki, a następnie, jeśli występuje naruszenie monotoniczności, dane dotyczące naruszających poziomów dawek są łączone i obliczane są nowe proporcje. Oszacowana szybkość DLT przy aktualnej dawce służy do określenia, czy dawka zostanie zwiększona, zmniejszona lub pozostanie niezmieniona. Dawka ma pozostać niezmieniona, jeśli szacowany wskaźnik DLT przy aktualnej dawce mieści się w przedziale [0,17, 0,33]; dawkę zmniejsza się, jeśli szacowany współczynnik DLT jest wyższy niż 0,33; a dawkę zwiększa się, jeśli oszacowana DLT jest niższa niż 0,17. Przydzielanie dawek będzie postępowało wraz z pomyślnym ukończeniem przez dwóch uczestników na każdym poziomie dawki, aż do wystąpienia DLT. Przypisanie dawki po pierwszym DLT zostanie wykonane we współpracy ze statystykiem badania dla każdego pacjenta.

W przypadku Części 1 przy użyciu powyższego algorytmu przypisanych zostanie do 20 pacjentów. MTD zostanie oszacowana po osiągnięciu najwyższej dawki bez DLT lub po ukończeniu przez 20 pacjentów powyższego algorytmu.

Część 2: Po oszacowaniu MTD, 10 nowych pacjentów zostanie przypisanych do „rozszerzonej kohorty MTD” w celu oszacowania parametrów PK dla irynotekanu i SN-38 (aktywny metabolit irynotekanu) z kurkuminą i bez niej. . „Rozszerzona kohorta MTD” może liczyć więcej niż 10 pacjentów, jeśli wielkość próby w Części 1 jest mniejsza niż 20, o ile całkowita liczba pacjentów w badaniu nie przekracza 30. Oszacowana MTD może zostać ponownie oszacowana, jeśli szacowana szybkość DLT przy tej dawce jest poza [0,17, 0,33].