고형암 환자에서 이리노테칸의 용량 제한 독성 및 약동학에 대한 커큐민의 영향
대장암 환자에서 이리노테칸의 용량 제한 독성 및 약동학에 대한 커큐민의 효과에 대한 전향적 평가
커큐민은 실험실 연구에서 항종양 특성을 갖는 것으로 밝혀진 강황 뿌리 추출물입니다. 커큐민과 그 모체 향신료인 강황(curcuma longa)은 미국에서 4번째로 가장 많이 구매되는 건강 보조 식품입니다. 많은 암 환자들이 건강상의 이점 때문에 암 치료 중에 커큐민을 복용합니다.
이 연구는 전이성 결장직장암 환자에게 커큐민과 함께 투여했을 때 이리노테칸의 안전성, 약동학 및 효과에 대해 자세히 알아보기 위해 고안되었습니다. 신체가 약물을 흡수, 처리 및 제거하는 방법에 대한 연구를 약동학(PK)이라고 합니다. 이 연구의 주요 목적 중 하나는 혈중 이리노테칸 수치(즉, 환자가 커큐민도 복용하는 경우 이리노테칸 PK 측정). 이 연구에서 수집된 정보는 투약 지침을 개선하고 독성을 줄이면서 암을 보다 효과적으로 치료할 수 있도록 합니다.
연구 개요
상세 설명
치료 계획
이것은 진행성 결장직장암 환자에서 커큐민과 이리노테칸의 최대 허용 용량(MTD) 및 이리노테칸 대사에 대한 커큐민의 약동학 효과를 정의하기 위한 단일 센터, 2부, 공개 라벨 전향적 연구입니다. 이리노테칸의 각 주기는 28일로 정의되며 이리노테칸 용량은 D1과 D15에 투여됩니다. 연구는 두 부분으로 구성됩니다: 부분 1은 연구의 용량 증량 부분을 포함하고 부분 2는 MTD 확장 및 약동학 연구를 포함합니다.
North Carolina Cancer Hospital의 GI 종양 클리닉에서 환자를 모집합니다. 정보에 입각한 동의를 얻은 후 환자는 MTD가 정의될 때까지 연구의 파트 1에 참여하게 됩니다. 연구 파트 1 동안 환자는 이리노테칸을 투여하기 전에 4일 동안 커큐민을 투여받게 됩니다. 커큐민의 계획된 복용량 수준은 하루 1, 2, 3 및 4g입니다. Irinotecan은 1일과 15.46일에 200mg/m2 IV로 투여됩니다. 추가 항신생물제는 시험 기간 동안 허용되지 않습니다. DLT가 발생할 때까지 2명의 환자가 각 용량 수준에 등록되며 가장 낮은 용량 수준에서 시작하여 2명의 환자가 해당 용량 수준에서 전체 이리노테칸 주기를 성공적으로 완료한 후에만 수준을 증가시킵니다.
파트 2에서는 커큐민이 이리노테칸 및 SN-38 약동학에 미치는 영향을 조사합니다. 파트 1에서 정의된 MTD에서 환자 코호트를 확장할 것입니다. 환자는 단일 용량(D1)에 대해 이리노테칸을 단독으로 투여받게 됩니다. MTD에서 커큐민은 D11에 시작하여 주기가 끝날 때까지 계속됩니다(D28). Irinotecan은 D15에 다시 투여됩니다.
혈액 샘플은 이리노테칸 주입일(D1 및 D15)에 다음과 같이 수집됩니다: 이리노테칸으로 치료하기 전(기준선), 이리노테칸 주입 종료 직후 및 0.5, 1, 1.5, 2, 4, 6, 및 이리노테칸 및 SN-38 PK에 대한 이리노테칸 주입 종료 후 24시간.
모든 환자는 치료 의사의 재량에 따라 질병 진행 또는 독성이 발생할 때까지 추가 주기 동안 커큐민 + 이리노테칸을 계속 사용할 것입니다(섹션 5.6 참조). 연구 파트 1에 있는 환자의 경우, MTD가 추정될 때까지 안전하게 완료된 최고 용량 수준까지 커큐민 용량을 증량할 것을 제안할 것입니다.
치료 과제 파트 1:
스크리닝 기간 종료 시 적격 환자는 첫 번째 용량 제한 독성(DLT)이 관찰될 때까지 점증되는 용량에서 2명의 코호트로 지정됩니다. DLT 결정은 2의 초기 코호트에서 1주기를 기반으로 이루어집니다. 2의 초기 코호트에서 가능한 한 많은 정보가 사용됩니다. 첫 번째 DLT가 관찰된 후 각 용량의 DLT 비율은 등장성 회귀를 사용하여 추정됩니다. 이를 위해 먼저 각 용량에서 DLT의 비율을 계산한 다음 단조성을 위반하는 경우 위반 용량 수준의 데이터를 모아 새로운 비율을 계산합니다. 현재 투여량에서 추정된 DLT 비율은 투여량이 증가, 감소 또는 변경되지 않은 상태로 유지되는지 여부를 결정하는 데 사용됩니다. 현재 용량에서 추정된 DLT 비율이 [0.17, 0.33] 사이인 경우 용량은 변경되지 않은 상태로 유지됩니다. 예상 DLT 비율이 0.33보다 높으면 복용량이 감소합니다. 추정 DLT가 0.17보다 낮으면 용량을 늘립니다. DLT가 발생할 때까지 각 용량 수준에서 두 명의 참가자가 성공적으로 완료되면 용량 할당이 진행됩니다. 첫 번째 DLT 후 용량 할당은 각 환자에 대한 연구 통계학자와 협력하여 이루어집니다.
파트 1의 경우 위의 알고리즘을 사용하여 최대 20명의 환자가 할당됩니다. MTD는 DLT 없이 최고 용량에 도달하거나 20명의 환자가 위의 알고리즘을 완료한 후에 추정됩니다.
파트 2: MTD가 추정된 후, 10명의 새로운 환자가 "확장된 MTD 코호트"에 할당되어 커큐민 유무에 관계없이 이리노테칸 및 SN-38(이리노테칸의 활성 대사산물)에 대한 PK 매개변수를 추정합니다. . "확장된 MTD 코호트"는 시험의 총 환자 수가 30명을 초과하지 않는 한 파트 1 샘플 크기가 20명 미만인 경우 10명 이상의 환자를 포함할 수 있습니다. 추정된 MTD는 해당 선량에서 추정된 DLT 비율이 [0.17, 0.33] 밖에 있는 경우 재평가될 수 있습니다.
연구 유형
등록 (실제)
단계
- 1단계
연락처 및 위치
연구 장소
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Indiana
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Indianapolis, Indiana, 미국, 46202
- IU Simon Cancer Center
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North Carolina
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Chapel Hill, North Carolina, 미국, 27509
- University of North Carolina at Chapel Hill Lineberger Comprehensive Cancer Center
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
설명
포함 기준
- 연령 ≥21세(상한 연령 제한 없음)
- 결장 또는 직장의 전이성 선암종에 대한 조직학적 또는 세포학적 기록. 환자가 전이성 질환 및/또는 상승된 암배아 항원(CEA)의 분명한 증거를 가지고 있고 치료 의사가 전이성 질환의 생검이 임상적으로 타당하다고 느끼지 않는 경우 원발성 종양 단독 생검이 적절합니다.
- 옥살리플라틴 및 플루오로피리미딘을 사용한 사전 요법이 필요합니다. 이리노테칸을 사용한 사전 치료 1개 라인이 허용됩니다. 항표피 성장 인자 수용체(EGFR) 제제를 사용한 선행 요법도 허용됩니다.
- 연구자 치료에 대한 의견으로 최소 3개월의 기대 수명
- Eastern Cooperative Oncology Group 수행 상태 ≤1(부록 B)
커큐민으로 치료를 시작한 후 7일 이내에 다음에 의해 입증되는 적절한 골수, 신장 및 간 기능:
- 절대호중구수(ANC) ≥1,500/mm3
- 혈소판 ≥100,000/mm3
- 헤모글로빈 ≥9.0g/dL
- 혈청 크레아티닌 ≤1.5 x 정상 상한치(ULN)
- 아스파르테이트 아미노전이효소(AST) 및 알라닌 전이효소(ALT) ≤ 3 x ULN
- 총 빌리루빈 ≤ 1.5 x ULN
- 가임기 여성과 남성 피험자는 연구 참여 기간 동안 적절한 피임법을 사용하는 데 동의해야 합니다. 적절한 피임은 치료 표준에 따라 의학적으로 권장되는 방법(또는 방법의 조합)으로 정의됩니다.
- 의학 종양학자는 시험 후보에게 이리노테칸을 시작하기 전에 커큐민 단독으로 4일 동안 투여하는 것이 적절하고/안전하다는 데 동의합니다.
- 주제는 프로토콜에 설명된 대로 매개변수를 이해하고 준수할 수 있습니다.
- 서명, IRB(Institutional Review Board) 승인 서면 동의서
제외 기준:
- 커큐민 또는 심황에 대한 이전 알레르기.
- 이리노테칸에 대한 사전 불내성 또는 20% 이상의 용량 감소 필요성
- UGT1A1*28 대립유전자(UDP-glucuronosyltransferase 1-1*28)에 대해 이미 동형접합성으로 알려진 환자 및 UGT1A1*6 대립유전자에 대해 동형접합 또는 이형접합인 아시아계 환자는 이리노테칸 대사가 변경되어 제외됩니다.
- 임신 또는 수유중인 환자. 가임 여성은 치료를 시작하기 최대 7일 전에 문서화된 음성 임신 테스트를 받아야 합니다.
- 길버트 증후군의 역사
다음 중 하나를 포함하는 활동성 심장 질환:
- 울혈성 심부전 ≥뉴욕 심장 협회[NYHA]에 따른 클래스 2(부록 C 참조)
- 불안정형 협심증(안정 시 협심증 증상), 새로 발병하는 협심증(지난 3개월 이내에 시작됨). 이리노테칸 1일차 시작 전 6개월 미만의 심근경색.
- 항 부정맥 치료가 필요한 심장 부정맥 (베타 차단제 또는 디곡신 허용)
- 지속적인 감염 > 부작용에 대한 NCI 공통 용어 기준 버전 4.0(CTCAE v. 4.0)에 따른 등급 2
- 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 감염의 알려진 병력
- 증상이 있는 전이성 뇌 또는 수막 종양 환자가 최종 요법으로부터 >3개월이 아니고, 이리노테칸 개시 4주 이내에 음성 영상 연구를 갖고, 연구 진입 시 종양에 대해 임상적으로 안정한 경우를 제외합니다. 또한, 환자는 급성 스테로이드 요법 또는 테이퍼링을 받고 있지 않아야 합니다(만성 스테로이드 요법은 본 연구에 따른 치료 D1 전 1개월 동안 용량이 안정적이라면 허용됨).
- 경구 약물을 삼킬 수 없거나 흡수 장애 상태
- 설사 CTCAE v4 등급 ≥2 환자
- 탈모증 및 옥살리플라틴 유발 신경독성을 제외한 모든 이전 치료/시술에 기인한 CTCAE v. 4.0 등급 1보다 높은 해결되지 않은 독성(등급 2 이하이어야 함)
- 약물 남용, 환자의 연구 참여 또는 연구 결과 평가를 방해할 수 있는 의학적, 심리적 또는 사회적 조건
- 사이토크롬 P450, 패밀리 3, 서브패밀리 A(CYP3A)의 중등도 또는 강력한 억제제 또는 유도제 사용을 꺼리거나 삼가할 수 없는 환자(부록 A)
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 기초 과학
- 할당: 무작위화되지 않음
- 중재 모델: 단일 그룹 할당
- 마스킹: 없음(오픈 라벨)
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
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실험적: 커큐민 + 이리노테칸(파트 1)
이리노테칸 + 200mg/m2 이리노테칸 IV 전 4일 동안 경구 커큐민(1일 1, 2, 3 또는 4g), 1일 및 15일
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다른 이름들:
다른 이름들:
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실험적: 커큐민 + 이리노테칸(파트 2)
파트 1에서 결정된 MTD 경구 커큐민 + 200 mg/m2 이리노테칸 IV, 1일 및 15일
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다른 이름들:
다른 이름들:
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
|---|---|---|
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최대 허용 용량(MTD)
기간: 28일
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연구의 파트 1 동안 이리노테칸과의 조합에 대한 DLT 비율 0.25를 기준으로 커큐민의 MTD를 결정하기 위해 용량 증량을 사용할 것입니다.
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28일
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이리노테칸의 약동학
기간: 28일
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이리노테칸 PK에 대한 커큐민의 효과는 커큐민을 수반하는 것과 수반하지 않는 이리노테칸에 대한 혈장 AUC(Area Under the Curve) 측정을 통해 평가됩니다.
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28일
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SN-38의 약동학
기간: 28일
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SN-38 PK에 대한 커큐민의 효과는 수반되는 커큐민이 있거나 없는 SN-38의 혈장 AUC 측정을 통해 평가됩니다.
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28일
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공동 작업자 및 조사자
수사관
- 수석 연구원: Claire Asher, MD, MPH, University of North Carolina at Chapel Hill Lineberger Comprehensive Cancer Center
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- LCCC 1227
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