Kurkumiinin vaikutus irinotekaanin annosta rajoittavaan toksisuuteen ja farmakokinetiikkaan potilailla, joilla on kiinteitä kasvaimia
Tuleva arvio kurkumiinin vaikutuksesta irinotekaanin annosta rajoittavaan toksisuuteen ja farmakokinetiikkaan kolorektaalisyöpäpotilailla
Kurkumiini on kurkujuuren uute, jolla on laboratoriotutkimuksissa osoitettu olevan kasvaimia estäviä ominaisuuksia. Kurkumiini ja sen emomauste, kurkuma (curcuma longa) ovat neljänneksi yleisimmin ostettu ravintolisä Yhdysvalloissa. Monet syöpäpotilaat käyttävät kurkumiinia syöpähoidon aikana väitettyjen terveyshyötyjen vuoksi.
Tämän tutkimuksen tarkoituksena on oppia lisää irinotekaanin turvallisuudesta, farmakokinetiikasta ja tehokkuudesta, kun sitä annetaan yhdessä kurkumiinin kanssa potilailla, joilla on metastaattinen paksusuolen syöpä. Tutkimusta siitä, miten elimistö imee, prosessoi ja eliminoi lääkkeet, kutsutaan farmakokinetiikaksi (PK). Yksi tämän tutkimuksen päätavoitteista on ymmärtää paremmin kurkumiinin ja irinotekaanin vuorovaikutusta mittaamalla irinotekaanin tasoja veressä (esim. mittaa irinotekaanin PK), kun potilas ottaa myös kurkumiinia. Tästä tutkimuksesta kerätyt tiedot voivat parantaa annosteluohjeita ja johtaa syövän tehokkaampaan hoitoon vähemmän myrkyllisyydellä.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Interventio / Hoito
Yksityiskohtainen kuvaus
Hoitosuunnitelma
Tämä on yhden keskuksen, kaksiosainen, avoin prospektiivinen tutkimus, jossa määritellään kurkumiinin ja irinotekaanin suurin siedetty annos (MTD) ja kurkumiinin farmakokineettiset vaikutukset irinotekaanin aineenvaihduntaan potilailla, joilla on pitkälle edennyt paksusuolen syöpä. Jokainen irinotekaanisykli määritellään 28 päiväksi, jolloin irinotekaaniannos annetaan päivällä 1 ja 15. Tutkimuksessa on kaksi osaa: osa 1 sisältää tutkimuksen annoksen eskalointiosuuden ja osa 2 MTD:n laajenemista ja farmakokineettistä tutkimusta.
Potilaat rekrytoidaan North Carolina Cancer Hospitalin GI-onkologian klinikalta. Tietoisen suostumuksen saatuaan potilaat otetaan tutkimuksen osaan 1, kunnes MTD on määritelty. Tutkimuksen osan 1 aikana potilaille annetaan neljän päivän ajan kurkumiinia ennen irinotekaaniannostusta. Kurkumiinin suunnitellut annostasot ovat 1, 2, 3 ja 4 grammaa päivässä. Irinotekaania annetaan 200 mg/m2 IV päivinä 1 ja 15.46 Muita antineoplastisia aineita ei sallita kokeen aikana. Kaksi potilasta otetaan mukaan kullakin annostasolla, kunnes DLT tapahtuu, alkaen pienimmästä annostasosta ja nostamalla tasoa vasta, kun 2 potilasta on onnistuneesti suorittanut täyden irinotekaanisyklin tällä annostasolla.
Osassa 2 tutkitaan kurkumiinin vaikutusta irinotekaanin ja SN-38:n farmakokinetiikkaan. Laajennamme osassa 1 määritellyllä MTD:llä olevien potilaiden kohorttia. Potilaat saavat irinotekaania yksinään kerta-annoksena (D1). Kurkumiinin käyttö MTD:ssä aloitetaan päivällä 11 ja sitä jatketaan syklin loppuun (D28). Irinotekaania annetaan uudelleen päivänä 15.
Verinäytteet otetaan irinotekaani-infuusion päivinä (päivät 1 ja 15) seuraavasti: ennen irinotekaanihoitoa (perustaso), välittömästi irinotekaani-infuusion päätyttyä ja 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, ja 24 tuntia irinotekaanin infuusion päättymisen jälkeen irinotekaanille ja SN-38 PK:lle.
Kaikki potilaat jatkavat kurkumiinin + irinotekaanin käyttöä lisäsyklien ajan, kunnes sairaus etenee tai ilmenee toksisuutta hoitavan lääkärin harkinnan mukaan (ks. kohta 5.6). Tutkimuksen osassa 1 osallistuville potilaille tarjoamme kurkumiinin annoksen nostamista korkeimpaan annostasoon, joka on turvallisesti suoritettu, kunnes MTD on arvioitu.
Hoitotehtävä osa 1:
Seulontajakson lopussa kelvolliset potilaat jaetaan 2 hengen kohortteihin nousevilla annoksilla, kunnes havaitaan ensimmäinen annosta rajoittava toksisuus (DLT). DLT-määritys tehdään yhden syklin perusteella 2:n kohortteissa. Mahdollisimman paljon tietoa käytetään 2:n alkukohortteissa. Kun ensimmäinen DLT on havaittu, DLT-nopeudet kullakin annoksella arvioidaan käyttämällä isotonista regressiota. Tätä varten DLT:iden suhteet lasketaan ensin jokaisella annoksella, sitten, jos monotonisuus rikkoo, tiedot rikkovista annostasoista yhdistetään ja lasketaan uudet osuudet. Arvioitua DLT-nopeutta nykyisellä annoksella käytetään määrittämään, nostetaanko, pienennetäänkö annosta vai pysytäänkö ennallaan. Annoksen tulee pysyä muuttumattomana, jos arvioitu DLT-nopeus nykyisellä annoksella on välillä [0,17, 0,33]; annosta pienennetään, jos arvioitu DLT-nopeus on suurempi kuin 0,33; ja annosta suurennetaan, jos arvioitu DLT on pienempi kuin 0,17. Annoksen määrittäminen etenee, kun kaksi osallistujaa on suoritettu onnistuneesti kullakin annostasolla, kunnes DLT tapahtuu. Ensimmäisen DLT:n jälkeinen annos määritetään yhteistyössä tutkimustilastomiehen kanssa kullekin potilaalle.
Osassa 1 enintään 20 potilasta määrätään käyttämällä yllä olevaa algoritmia. MTD arvioidaan, kun joko suurin annos saavutetaan ilman DLT:itä tai kun 20 potilasta on suorittanut yllä olevan algoritmin.
Osa 2: Kun MTD on arvioitu, 10 uutta potilasta määrätään "laajennettuun MTD-kohorttiin" arvioimaan PK-parametreja irinotekaanille ja SN-38:lle (irinotekaanin aktiivinen metaboliitti) kurkumiinin kanssa ja ilman. . "Laajennetussa MTD-kohortissa" voi olla yli 10 potilasta, jos osan 1 otoskoko on pienempi kuin 20, kunhan tutkimuksessa olevien potilaiden kokonaismäärä ei ylitä 30:tä. Arvioitu MTD voidaan arvioida uudelleen, jos arvioitu DLT-nopeus kyseisellä annoksella on ulkopuolella [0,17, 0,33].
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Todellinen)
Vaihe
- Vaihe 1
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
Indiana
-
Indianapolis, Indiana, Yhdysvallat, 46202
- IU Simon Cancer Center
-
-
North Carolina
-
Chapel Hill, North Carolina, Yhdysvallat, 27509
- University of North Carolina at Chapel Hill Lineberger Comprehensive Cancer Center
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit
- Ikä ≥ 21 vuotta (ei yläikärajaa)
- Paksusuolen tai peräsuolen metastaattisen adenokarsinooman histologinen tai sytologinen dokumentaatio. Pelkästään primaarisen kasvaimen biopsia riittää, jos potilaalla on selkeät todisteet etäpesäkkeestä ja/tai kohonnut karsinoembryoninen antigeeni (CEA) ja hoitava lääkäri ei pidä metastaattisen taudin biopsiaa kliinisesti perusteltuna.
- Edellinen hoito oksaliplatiinilla ja fluoripyrimidiinillä on tarpeen. Yksi aikaisempi irinotekaanihoito on sallittu. Myös aikaisempi hoito epidermaalisen kasvutekijäreseptorin (EGFR) lääkkeellä on sallittu.
- Elinajanodote vähintään 3 kuukautta hoitavan tutkijan mielestä
- Itäisen osuuskunnan onkologiaryhmän suorituskykytila ≤1 (Liite B)
Riittävä luuytimen, munuaisten ja maksan toiminta, mistä on osoituksena seuraavat seikat 7 päivän sisällä kurkumiinihoidon aloittamisesta:
- absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥1500/mm3
- verihiutaleet ≥100 000/mm3
- hemoglobiini ≥9,0 g/dl
- seerumin kreatiniini ≤ 1,5 x normaalin yläraja (ULN)
- aspartaattiaminotransferaasi (AST) ja alaniinitransaminaasi (ALT) ≤ 3 x ULN
- Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 x ULN
- Hedelmällisessä iässä olevien naisten ja miesten on suostuttava käyttämään riittävää ehkäisyä tutkimukseen osallistumisen ajan. Riittävä ehkäisy on määritelty lääketieteellisesti suositelluksi menetelmäksi (tai menetelmien yhdistelmäksi) hoidon standardin mukaisesti.
- Lääketieteellinen onkologi on samaa mieltä siitä, että neljän päivän ikkuna pelkällä kurkumiinilla on sopiva/turvallinen ennen irinotekaanihoidon aloittamista koeehdokkaalle.
- Tutkittava pystyy ymmärtämään ja noudattamaan protokollassa hahmoteltuja parametreja
- Allekirjoitettu, Institutional Review Boardin (IRB) hyväksymä kirjallinen tietoinen suostumus
Poissulkemiskriteerit:
- Kaikki aikaisemmat allergiat kurkumiinille tai kurkumalle.
- Aiempi irinotekaani-intoleranssi tai tarve pienentää annosta yli 20 %
- Potilaat, joiden tiedetään jo olevan homotsygoottisia UGT1A1*28-alleelin suhteen (UDP-glukuronosyylitransferaasi 1-1*28), ja aasialaista syntyperää olevat potilaat, jotka ovat homotsygoottisia tai heterotsygoottisia UGT1A1*6-alleelin suhteen, suljetaan pois, koska heidän irinotekaanimetaboliansa on muuttunut.
- Raskaana olevat tai imettävät potilaat. Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on oltava dokumentoitu negatiivinen raskaustesti enintään 7 päivää ennen hoidon aloittamista.
- Gilbertin oireyhtymän historia
Aktiivinen sydänsairaus, mukaan lukien jokin seuraavista:
- Kongestiivinen sydämen vajaatoiminta ≥luokka 2 New York Heart Associationin [NYHA] mukaan (katso liite C)
- Epästabiili angina pectoris (angina-oireet levossa), äskettäin alkanut angina (aloitettu viimeisten 3 kuukauden aikana). Sydäninfarkti alle 6 kuukautta ennen irinotekaanin 1. päivän alkua.
- Sydämen rytmihäiriöt, jotka vaativat rytmihäiriötä estävää hoitoa (beetasalpaajat tai digoksiini ovat sallittuja)
- Jatkuva infektio > Grade 2 NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events version 4.0 (CTCAE v. 4.0) mukaan
- Tunnettu ihmisen immuunikatovirus (HIV) -infektio
- Oireiset metastaattiset aivo- tai aivokalvon kasvaimet, paitsi jos potilas on yli 3 kuukautta lopullisen hoidon jälkeen, hänellä on negatiivinen kuvantamistutkimus 4 viikon kuluessa irinotekaanihoidon aloittamisesta ja potilas on kliinisesti stabiili kasvaimen suhteen tutkimukseen osallistumishetkellä. Potilaalle ei myöskään saa antaa akuuttia steroidihoitoa tai kapenevaa (krooninen steroidihoito on hyväksyttävää edellyttäen, että annos on vakaa kuukauden ajan ennen tämän tutkimuksen hoidon päivää D1)
- Kyvyttömyys niellä suun kautta otettavia lääkkeitä tai mikä tahansa imeytymishäiriö
- Potilaat, joilla on ripuli CTCAE v4 -aste ≥2
- Ratkaisematon toksisuus, joka on korkeampi kuin CTCAE v. 4.0, luokka 1, joka johtuu mistä tahansa aikaisemmasta hoidosta/toimenpiteestä, lukuun ottamatta hiustenlähtöä ja oksaliplatiinin aiheuttamaa hermotoksisuutta (jonka on oltava ≤ asteen 2)
- Päihteiden väärinkäyttö, lääketieteelliset, psykologiset tai sosiaaliset tilat, jotka voivat häiritä potilaan osallistumista tutkimukseen tai tutkimustulosten arviointia
- Potilaat, jotka eivät halua tai pysty pidättäytymään keskivaikeiden tai vahvojen sytokromi P450:n estäjien tai indusoijien käytöstä, perhe 3, alaperhe A (CYP3A) (Liite A)
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Perustiede
- Jako: Ei satunnaistettu
- Inventiomalli: Yksittäinen ryhmätehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: kurkumiini + irinotekaani (osa 1)
Suun kautta otettava kurkumiini (1, 2, 3 tai 4 grammaa päivässä) 4 päivää ennen irinotekaania + 200 mg/m2 irinotekaani IV, päivät 1 ja 15
|
Muut nimet:
Muut nimet:
|
|
Kokeellinen: kurkumiini + irinotekaani (osa 2)
MTD oraalinen kurkumiini määritettynä osassa 1 + 200 mg/m2 irinotekaani IV, päivät 1 ja 15
|
Muut nimet:
Muut nimet:
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Suurin siedetty annos (MTD)
Aikaikkuna: 28 päivää
|
Tutkimuksen osan 1 aikana annoksen nostamista käytetään kurkumiinin MTD:n määrittämiseen perustuen DLT-nopeuteen 0,25 yhdistelmälle irinotekaanin kanssa.
|
28 päivää
|
|
Irinotekaanin farmakokinetiikka
Aikaikkuna: 28 päivää
|
Kurkumiinin vaikutus irinotekaanin PK:hen arvioidaan mittaamalla plasman käyrän alla oleva pinta-ala (AUC) irinotekaanille, samanaikaisesti kurkumiinin kanssa tai ilman.
|
28 päivää
|
|
SN-38:n farmakokinetiikka
Aikaikkuna: 28 päivää
|
Kurkumiinin vaikutus SN-38:n PK:hen arvioidaan mittaamalla plasman SN-38:n AUC, samanaikaisesti kurkumiinin kanssa ja ilman.
|
28 päivää
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Tutkijat
- Päätutkija: Claire Asher, MD, MPH, University of North Carolina at Chapel Hill Lineberger Comprehensive Cancer Center
Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä
Hyödyllisiä linkkejä
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus
Ensisijainen valmistuminen (Todellinen)
Opintojen valmistuminen (Todellinen)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Arvioitu)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Avainsanat
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
- Ruoansulatuskanavan sairaudet
- Neoplasmat
- Neoplasmat sivustoittain
- Ruoansulatuskanavan kasvaimet
- Ruoansulatuskanavan kasvaimet
- Ruoansulatuskanavan sairaudet
- Paksusuolen sairaudet
- Suoliston sairaudet
- Suoliston kasvaimet
- Peräsuolen sairaudet
- Kolorektaaliset kasvaimet
- Huumeiden fysiologiset vaikutukset
- Farmakologisen vaikutuksen molekyylimekanismit
- Ääreishermoston aineet
- Entsyymin estäjät
- Analgeetit
- Aistijärjestelmän agentit
- Tulehduskipuaineet, ei-steroidiset
- Analgeetit, ei-huumeet
- Tulehdusta ehkäisevät aineet
- Reumaattiset aineet
- Antineoplastiset aineet
- Topoisomeraasin estäjät
- Topoisomeraasi I:n estäjät
- Irinotekaani
- Kurkumiini
Muut tutkimustunnusnumerot
- LCCC 1227
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .