Wirkung von Curcumin auf die dosisbegrenzende Toxizität und Pharmakokinetik von Irinotecan bei Patienten mit soliden Tumoren

Behandlungsplan

Dies ist eine monozentrische, zweiteilige, offene prospektive Studie zur Bestimmung der maximal tolerierten Dosis (MTD) von Curcumin plus Irinotecan und der pharmakokinetischen Wirkung von Curcumin auf den Irinotecan-Metabolismus bei Patienten mit fortgeschrittenem Darmkrebs. Jeder Irinotecan-Zyklus ist als 28 Tage definiert, wobei eine Irinotecan-Dosis an T1 und T15 verabreicht wird. Die Studie besteht aus zwei Teilen: Teil 1 umfasst den Dosiseskalationsteil der Studie und Teil 2 umfasst die MTD-Erweiterung und die pharmakokinetische Studie.

Die Patienten werden aus der GI-Onkologieklinik des North Carolina Cancer Hospital rekrutiert. Nach Erhalt der Einwilligung nach Aufklärung werden die Patienten in Teil 1 der Studie aufgenommen, bis die MTD definiert wurde. Während Teil 1 der Studie erhalten die Patienten vor der Irinotecan-Dosierung einen 4-tägigen Run-in mit Curcumin. Die geplanten Dosierungen von Curcumin betragen 1, 2, 3 und 4 Gramm pro Tag. Irinotecan wird an den Tagen 1 und 15,46 mit 200 mg/m2 i.v. dosiert Zusätzliche antineoplastische Mittel sind während der Studie nicht erlaubt. Zwei Patienten werden bei jeder Dosisstufe aufgenommen, bis eine DLT auftritt, beginnend mit der niedrigsten Dosisstufe und Erhöhung der Stufe erst, nachdem 2 Patienten einen vollständigen Irinotecan-Zyklus bei dieser Dosisstufe erfolgreich abgeschlossen haben.

Teil 2 untersucht die Wirkung von Curcumin auf die Pharmakokinetik von Irinotecan und SN-38. Wir werden die Kohorte von Patienten mit der in Teil 1 definierten MTD erweitern. Die Patienten erhalten Irinotecan allein als Einzeldosis (D1). Curcumin wird am MTD am Tag 11 begonnen und bis zum Ende des Zyklus (Tag 28) fortgesetzt. Irinotecan wird erneut am D15 verabreicht.

Blutproben werden an den Tagen der Irinotecan-Infusion (D1 und D15) wie folgt entnommen: vor der Behandlung mit Irinotecan (Basislinie), unmittelbar nach dem Ende der Irinotecan-Infusion und bei 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, und 24 Stunden nach dem Ende der Irinotecan-Infusion für Irinotecan und SN-38 PK.

Alle Patienten werden Curcumin + Irinotecan für weitere Zyklen erhalten, bis nach Ermessen des behandelnden Arztes eine Krankheitsprogression oder Toxizität eintritt (siehe Abschnitt 5.6). Für Patienten in Teil 1 der Studie werden wir anbieten, die Curcumin-Dosis auf die höchste Dosisstufe zu erhöhen, die sicher abgeschlossen wurde, bis eine MTD geschätzt wurde.

Behandlungsauftrag Teil 1:

Am Ende des Screening-Zeitraums werden geeignete Patienten in Kohorten von 2 mit eskalierenden Dosen eingeteilt, bis die erste dosisbegrenzende Toxizität (DLT) beobachtet wird. Die DLT-Bestimmung erfolgt basierend auf einem Zyklus in Anfangskohorten von 2. In den Anfangskohorten von 2 werden so viele Informationen wie möglich verwendet. Nachdem die erste DLT beobachtet wurde, werden die DLT-Raten bei jeder Dosis unter Verwendung der isotonischen Regression geschätzt. Dafür werden die Anteile von DLTs bei jeder Dosis zuerst berechnet, dann werden, wenn es eine Verletzung der Monotonie gibt, Daten bei den verletzenden Dosisniveaus gepoolt und neue Anteile berechnet. Die geschätzte DLT-Rate bei der aktuellen Dosis wird verwendet, um zu bestimmen, ob die Dosis erhöht, verringert oder unverändert bleibt. Die Dosis soll unverändert bleiben, wenn die geschätzte DLT-Rate bei der aktuellen Dosis zwischen [0,17, 0,33] liegt; die Dosis wird verringert, wenn die geschätzte DLT-Rate höher als 0,33 ist; und die Dosis wird erhöht, wenn die geschätzte DLT niedriger als 0,17 ist. Die Dosiszuweisung wird mit dem erfolgreichen Abschluss von zwei Teilnehmern bei jeder Dosisstufe fortgesetzt, bis DLT auftritt. Die Dosiszuweisung nach dem ersten DLT wird in Zusammenarbeit mit dem Studienstatistiker für jeden Patienten vorgenommen.

Für Teil 1 werden bis zu 20 Patienten unter Verwendung des obigen Algorithmus zugewiesen. Die MTD wird geschätzt, wenn entweder die höchste Dosis ohne DLTs erreicht ist oder nachdem 20 Patienten den obigen Algorithmus abgeschlossen haben.

Teil 2: Nachdem die MTD geschätzt wurde, werden 10 neue Patienten der „erweiterten MTD-Kohorte“ zugeordnet, um die PK-Parameter für Irinotecan und SN-38 (aktiver Metabolit von Irinotecan) mit und ohne Curcumin zu schätzen. . Die „erweiterte MTD-Kohorte“ kann mehr als 10 Patienten umfassen, wenn die Stichprobengröße in Teil 1 kleiner als 20 ist, solange die Gesamtzahl der Patienten in der Studie 30 nicht überschreitet. Die geschätzte MTD kann neu bewertet werden, wenn die geschätzte DLT-Rate bei dieser Dosis außerhalb [0,17, 0,33] liegt.