Effet de la curcumine sur la toxicité limitant la dose et la pharmacocinétique de l'irinotécan chez les patients atteints de tumeurs solides

Plan de traitement

Il s'agit d'une étude prospective monocentrique, en deux parties et ouverte visant à définir la dose maximale tolérée (DMT) de curcumine plus irinotécan et les effets pharmacocinétiques de la curcumine sur le métabolisme de l'irinotécan chez les patients atteints d'un cancer colorectal avancé. Chaque cycle d'irinotécan est défini sur 28 jours, avec une dose d'irinotécan administrée à J1 et J15. L'étude comportera deux parties : la partie 1 comprend la partie d'augmentation de la dose de l'étude et la partie 2 comprend l'étude d'extension et de pharmacocinétique de la MTD.

Les patients seront recrutés à la clinique d'oncologie gastro-intestinale du North Carolina Cancer Hospital. Après avoir obtenu leur consentement éclairé, les patients seront inclus dans la partie 1 de l'étude jusqu'à ce que la MTD ait été définie. Au cours de la partie 1 de l'étude, les patients recevront une cure de curcumine de 4 jours avant l'administration d'irinotécan. Les doses prévues de curcumine seront de 1, 2, 3 et 4 grammes par jour. L'irinotécan sera dosé à 200 mg/m2 IV les jours 1 et 15.46 Les agents antinéoplasiques supplémentaires ne seront pas autorisés pendant l'essai. Deux patients seront inscrits à chaque niveau de dose jusqu'à ce qu'un DLT se produise, en commençant par le niveau de dose le plus bas et en augmentant le niveau seulement après que 2 patients ont terminé avec succès un cycle complet d'irinotécan à ce niveau de dose.

La partie 2 étudiera l'effet de la curcumine sur la pharmacocinétique de l'irinotécan et du SN-38. Nous élargirons la cohorte de patients à la DMT définie dans la partie 1. Les patients recevront l'irinotécan seul pour une dose unique (J1). La curcumine, à la MTD, sera débutée à J11 et poursuivie jusqu'à la fin du cycle (J28). L'irinotécan sera de nouveau administré à J15.

Des échantillons de sang seront prélevés les jours de perfusion d'irinotécan (J1 et J15) comme suit : avant le traitement par l'irinotécan (valeur initiale), immédiatement après la fin de la perfusion d'irinotécan, et à 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, et 24 heures après la fin de la perfusion d'irinotécan pour l'irinotécan et le SN-38 PK.

Tous les patients continueront à prendre curcumine + irinotécan pendant d'autres cycles jusqu'à ce que la progression de la maladie ou la toxicité survienne à la discrétion du médecin traitant (voir rubrique 5.6). Pour les patients de l'étude Partie 1, nous proposerons d'augmenter la dose de curcumine au niveau de dose le plus élevé qui a été atteint en toute sécurité jusqu'à ce qu'une MTD ait été estimée.

Devoir de traitement Partie 1 :

À la fin de la période de dépistage, les patients éligibles sont répartis en cohortes de 2 à des doses croissantes jusqu'à ce que la première toxicité limitant la dose (DLT) soit observée. La détermination de la DLT sera effectuée sur la base d'un cycle dans les cohortes initiales de 2. Le plus d'informations possible sont utilisées dans les cohortes initiales de 2. Après l'observation de la première DLT, les taux de DLT à chaque dose sont estimés à l'aide de la régression isotonique. Pour cela, les proportions de DLT sont d'abord calculées à chaque dose, puis, s'il y a une violation de la monotonie, les données aux niveaux de dose violant sont regroupées et de nouvelles proportions sont calculées. Le taux de DLT estimé à la dose actuelle est utilisé pour déterminer si la dose sera augmentée, diminuée ou restera inchangée. La dose doit rester inchangée si le taux de DLT estimé à la dose actuelle est compris entre [0,17, 0,33] ; la dose est diminuée si le taux de DLT estimé est supérieur à 0,33 ; et la dose est augmentée si la DLT estimée est inférieure à 0,17. L'attribution de la dose progressera avec la réussite de deux participants à chaque niveau de dose jusqu'à ce que la DLT se produise. L'attribution des doses après le premier DLT sera faite en collaboration avec le statisticien de l'étude pour chaque patient.

Pour la partie 1, jusqu'à 20 patients seront affectés à l'aide de l'algorithme ci-dessus. La DMT sera estimée lorsque la dose la plus élevée est atteinte sans DLT ou après que 20 patients ont terminé l'algorithme ci-dessus.

Partie 2 : Après l'estimation de la MTD, 10 nouveaux patients seront affectés à la « cohorte MTD élargie » pour estimer les paramètres pharmacocinétiques de l'irinotécan et du SN-38 (métabolite actif de l'irinotécan) avec et sans curcumine. . La "cohorte MTD élargie" peut compter plus de 10 patients si la taille de l'échantillon de la partie 1 est inférieure à 20, tant que le nombre total de patients dans l'essai ne dépasse pas 30. La MTD estimée pourrait être réévaluée si le taux de DLT estimé à cette dose est en dehors de [0,17, 0,33].