早期乳がんにおける経口投与されたレパリキシンの安全性と生物学的効果を評価するパイロット研究
手術の候補である早期乳がん患者における経口投与されたレパリキシンの安全性と生物学的効果を評価するための単一アーム、術前、パイロット研究
これは、臨床診断と手術の間の期間における単剤としてのレパリキシンの使用を調査する、手術可能な乳癌患者におけるパイロット「機会の窓」臨床研究です。
この研究の主な目的は次のとおりです。
1- 初期乳癌集団における原発腫瘍および腫瘍微小環境の CSC に対する経口投与されたレパリキシンの効果を評価すること:
A. CSC は、フローサイトメトリーによる ALDEFLUOR アッセイと CD44/CD24 の評価、または RT-PCR による RNA 転写産物の検査、アルデヒド脱水素酵素-1、CD44/CD24、および上皮間葉転換マーカー (カタツムリ、ツイスト、ノッチ) 免疫組織化学 (IHC) による。 CSC は、フローサイトメトリーまたは RT-PCR および IHC によって、また上皮間葉転換 (EMT) 転写因子の有無にかかわらず ALDH-1+ 細胞の検出によって、ALDEFLUOR 陽性 (ALDH-1+) および/または CD44 高 / CD24 低と定義されました。 IHCアッセイで。
B. セリン-スレオニンプロテインキナーゼ (AKT)、フォーカルアドヒージョンキナーゼ (FAK)、ホスファターゼおよびテンシンホモログ (PTEN)、およびケモカイン受容体-1 (CXCR1) レベルは、IHC によって組織サンプルで測定されました。
C. 炎症マーカーの測定 (インターロイキン-1β [IL-1β]、インターロイキン-6 [IL-6]、インターロイキン-8 [IL-8]、腫瘍壊死因子-α [TNF-α]、顆粒球マクロファージコロニー刺激)因子 [GM-CSF]、血管内皮増殖因子 [VEGF]、塩基性線維芽細胞増殖因子 [b-FGF] および高感度 C 反応性タンパク質 [hsCRP])、血漿中、白血球サブセット (T サブセット、B、および天然を列挙)キラー/ナチュラル キラー T [NK/NKT] 細胞) および末梢血サンプルにおける多形核白血球 [PMN] 生物学の研究。 D. 血管新生のマーカー (CD31 染色)、腫瘍浸潤白血球 (CD4、CD8、NK およびマクロファージ)、オートファジー (IHC による P62 および LC3)、EpCAM および EMT マーカー (CD326、CD45、Twist1、SNAIL1、SLUG、 ZEB1、FOXC2、TG2、Akt2、P13k および CK19 (RT-PCR による) および組織細胞性 (腫瘍床における残存疾患の特徴付け) を腫瘍組織サンプルで。
2. 21 日間連続して 1 日 3 回 (t.i.d.) 投与された経口レパリキシンの安全性を評価すること。
二次的な目的は、経口投与されたレパリキシンの薬物動態 (PK) プロファイルを定義することでした。
調査の概要
詳細な説明
癌幹細胞 (CSC) モデルによると、腫瘍は、幹細胞特性を示す細胞の亜集団によって維持される細胞階層で編成されます。 これらの特性には、自己再生 (腫瘍形成を促進する) と分化 (腫瘍塊を生成し、細胞の不均一性に寄与する) が含まれます。
CSC は、血液悪性腫瘍で最初に観察されましたが、乳房、前立腺、脳、結腸、および膵臓の固形腫瘍でも確認されています。 CSCは従来の化学療法に耐性があると考えられており、これが多くの患者で再発が起こる理由である可能性があり、固形腫瘍を一貫して根絶できる治療法が開発されていないことを説明できるかもしれません. 現在利用可能な薬は転移性腫瘍を縮小することができますが、これらの効果は通常一過性であり、多くの場合、患者の寿命を大幅に延ばすことはありません. これらの治療が失敗する理由の 1 つは、がん細胞が進化するにつれて薬剤耐性を獲得することです。もう 1 つの可能性は、既存の治療法では CSC を効果的に死滅させることができないということです。 既存の治療法は、多くの場合、腫瘍を縮小する能力によって識別されるため、腫瘍細胞のバルク集団に対して主に開発されてきました。 ほとんどのがん細胞は増殖能力が限られているため、腫瘍を縮小する能力は主にこれらの細胞を殺す能力を反映しています。 さまざまな組織からの正常な幹細胞は、同じ組織からの成熟細胞型よりも化学療法に対する耐性が高い傾向があるようです。 この理由は明確ではありませんが、抗アポトーシスタンパク質または多剤耐性遺伝子などのアデノシン三リン酸結合カセットトランスポーターの高レベルの発現に関連している可能性があります。 同じことがCSCにも当てはまるとすれば、これらの細胞は増殖能力が限られている腫瘍細胞よりも化学療法に対してより耐性があると予測される. 腫瘍の完全な退行を引き起こす治療法でさえ、腫瘍の再増殖を可能にするのに十分なCSCを節約する可能性があります. CSC に対してより具体的に向けられた治療法は、はるかに持続的な反応をもたらし、転移性腫瘍の治癒さえももたらす可能性があります。
CSC の検出に基づく治療の調整の影響に関するデータは限られています。 CSC の遺伝子プロファイリングは、CSC の治療標的の同定につながる可能性があります (例: ホルモン受容体 (HR)、ヒト上皮成長因子受容体-2 [HER-2] 発現、上皮成長因子受容体 [EGFR] 発現)、および「リアルタイム」での腫瘍生検を表すことができます。 いくつかのグループは、原発腫瘍と CSC の間で頻繁に HER-2 状態の不一致を示し、症例報告は、HER-2 CSC 状態に基づくトラスツズマブベースの治療の使用に対する臨床的有用性を示しました。 同様に、CSC のホルモン状態は原発腫瘍のホルモン状態とは異なる可能性があり、これは内分泌療法に適した患者数の増加につながる可能性がありますが、HR 陽性 (HR+) 患者のサブセットで内分泌療法が失敗する理由も説明できます。 より具体的には、Ginestier らからの最近の観察。は、ケモカイン受容体 1 (CXCR-1) の過剰発現が、アルデヒド脱水素酵素陽性 (ALDH+) 細胞と関連していることを示しました。 乳癌では、ALDEFLUOR+ 表現型は CD44+CD24-Lin-CSC 表現型と部分的に重複しています。 細胞階層は、分子的に特徴付けられた一連の乳癌細胞株で特定されており、これらの株には、NOD/SCID マウスで腫瘍形成性と転移性の両方である ALDEFLUOR+ コンポーネントが含まれていることが実証されています。 さらに、以前の観察では、組換えインターロイキン-8 (IL-8) の添加により、CSC 集団が増加し、侵入の傾向が増加することが示されました。 さらに、化学療法剤によって誘発される組織損傷は、損傷応答の一部として IL-8 を誘発する可能性があります。 これは、IL 8/CXCR-1 軸を妨害することを目的とした戦略が CSC を標的とし、現在の治療法の有効性を高める可能性があることを示唆しています。 この実験データは、乳癌における別の治療標的を提供します。
レパリキシンは、これまでに実施された第 I 相および第 II 相臨床試験で示されている非常に許容可能な毒性プロファイルと、乳癌細胞株に対する in vitro および腫瘍における in vivo での活性が観察されているため、乳癌患者での使用に適しているようです。マウスの異種移植。 転移性乳癌におけるパクリタキセルと組み合わせたレパリキシンの効果を研究する第 1 相試験が現在進行中です。
この小規模なパイロット研究は、乳房 CSC マーカーへの影響と、手術の 3 週間前に HER-2 陰性 (HER-2-) 早期乳がん患者に経口投与された単剤レパリキシンの安全性および PK プロファイルを調査することを目的としています。
この研究は、疾患の診断と計画された手術の間の間隔で実行され、手術の最小限の遅延につながる可能性があります。 これは、CSCとその予後的重要性を評価し、レパリキシン療法の影響に関する情報を得ることにより、研究の潜在的な利点とバランスが取れています.
研究の種類
入学 (実際)
段階
- フェーズ2
連絡先と場所
研究場所
-
-
Indiana
-
Indianapolis、Indiana、アメリカ、46202-5289
- Indiana University Simon Cancer Center
-
-
Kansas
-
Fairway、Kansas、アメリカ、66205
- University of Kansas Cancer Center, 4350 Shawnee Mission Pkwy, Suite 1500, Mailstop 6004
-
-
New Jersey
-
New Brunswick、New Jersey、アメリカ、08903
- The Cancer Institute of New Jersey
-
-
New York
-
Bronx、New York、アメリカ、10461
- Montefiore Medical Center, MMC Medical Park at Eastchester
-
New York、New York、アメリカ、10065
- Weill Cornell Medical College
-
-
Pennsylvania
-
Philadelphia、Pennsylvania、アメリカ、19111
- Fox Chase Cancer Center
-
Pittsburgh、Pennsylvania、アメリカ、15213
- Magee-Womens Hospital
-
-
Tennessee
-
Nashville、Tennessee、アメリカ、37203
- Sara Cannon Research Institute
-
-
Texas
-
Houston、Texas、アメリカ、77030
- The Methodist Hospital Research Institute
-
-
参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
受講資格のある性別
説明
包含基準:
- 18歳以上の女性。
- -術前補助療法の候補ではない、直径1cmを超える測定可能な腫瘍を有する手術可能な乳癌患者。
- Zubrod (Eastern Co-operative Oncology Group [ECOG]) 0-1 のパフォーマンス ステータス (PS)。
- 手術、放射線療法、ホルモン療法などによる前治療なし。 予防または化学療法のための TAMOXIFEN® または RALOXIFEN®。
- 乳がんの根治的局所手術を受ける予定。
- 患者は、標準治療では必要とされない 2 つの必須の腫瘍生検 (治療前および治療後) を受ける意思がある必要があります。 手術中に切除された腫瘍組織のサンプルも分析のために収集されます。
- 患者は経口薬（完全な錠剤）を飲み込んで保持できなければなりません。
- -インフォームドコンセントを与えた後、プロトコルに記載されているすべてのスクリーニング評価を受けることができます。
-適切な臓器機能（次のパラメータによって定義されます）：
- 血清クレアチニン < 140 μmol/L またはクレアチニンクリアランス > 60 mL/分。
- 血清ヘモグロビン > 9 g/dL;絶対好中球数 > 1.5 x 109/L;血小板 > 100 x 109/L。
- 血清ビリルビン < 正常上限 (UNL)。
- -血清アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）≤UNL;アルカリホスファターゼ (ALP) ≤ UNL;正常範囲内のアルブミン。
- 文書化されたホルモン受容体 (ER およびプロゲステロン受容体) および HER-2- 状態。
- B型肝炎ウイルス（予防接種による場合を除く）、C型肝炎ウイルス、ヒト免疫不全ウイルス-IおよびIIの陽性状態は不明。
除外基準:
- 男。
- -妊娠中または授乳中、または研究中および研究中止後30日間、避妊の2つの適切な方法を使用したくない。
- 炎症性形態を含むその他の乳がんの種類。
- -乳房領域または一次腋窩郭清に対する以前の手術。
- 乳がんの前治療。
- -治験薬の初回投与前30日以内の治験薬の使用。
- -決定的に治癒したと見なされる上皮内子宮がんまたは基底細胞皮膚がんを除く、以前または現在のがん。
- 研究に適合しないと考えられる関連する病状。 心臓、腎臓、延髄、呼吸器または肝臓の機能不全。
- -研究およびインフォームドコンセント手順の理解に影響を与える可能性のある神経学的または精神障害。
- 活動性または制御不能な感染症。
- 吸収不良症候群、胃腸機能に重大な影響を与える疾患。
以下に対する過敏症:
- イブプロフェンまたは複数の非ステロイド性抗炎症薬に。
- スルファメタジン、スルファメトキサゾール、スルファサラジン、ニメスリドまたはセレコキシブなどのスルホンアミドのクラスに属する薬物。
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：なし
- 介入モデル：単一グループの割り当て
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
|---|---|
|
実験的：治療を受けた患者 - 合計
適格な患者は、アドイン単剤療法としてレパリキシンで治療されます
|
1000 mg 経口レパリキシン t.i.d.手術前の連続21日間
他の名前：
|
この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
|---|---|---|
|
原発腫瘍および腫瘍微小環境 (ALDH1、CD44/CD24) におけるがん幹細胞 (CSC) のマーカーのベースラインから 21 日目までの変化
時間枠：21日目
|
CSCは、次の手法によって組織サンプルで測定されました。ALDEFLUORおよび免疫組織化学（IHC）によるALDH-1。フローサイトメトリーまたは RT-PCR および免疫組織化学 (IHC) による RNA 転写産物の検査による CD44/CD24。免疫組織化学（IHC）による上皮間葉系マーカー（Snail、Twist、Notch）。
|
21日目
|
|
IHCによる経路マーカーのベースライン-1から21-1日目への変更
時間枠：21日目（または治療の最終日）
|
経路マーカー（ＡＫＴ、ＦＡＫ、ＰＴＥＮおよびＣＸＣＲ１）は、研究前（−１４日目から０日目）および２１日目（または最終投与の２４時間以内）に組織サンプルで測定された。 染色の程度の評価には、次の半定量的スコア法 (0 ～ 4) が使用されました。0、陽性細胞なし。 1、1-25%; 2、26-50%; 3、51-75%; 4、76-100%。 したがって、このスケールでは、値が高いほど結果が悪くなります。 染色強度の評価には、次のスコア法 (0 ～ 3) が使用されました。 1、弱い; 2、中程度、3;強い。 また、この尺度では、スコアが高いほど結果が悪くなります。 セリン-スレオニンプロテインキナーゼ (AKT、プロテインキナーゼ B、PKB としても知られる) 接着斑キナーゼ (FAK) ケモカイン受容体-1 (CXCR1) |
21日目（または治療の最終日）
|
|
炎症マーカーのベースラインから 21 日目への変更
時間枠：21日目
|
炎症のマーカー (IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α、GM-CSF、VEGF、および b-FGF) は、末梢血からの血漿で測定されました。 IL = インターロイキン TNF-α = 腫瘍壊死因子アルファ GM-CSF = マクロファージコロニー刺激因子 VEGF = 血管内皮増殖因子 b-FGF = 塩基性線維芽細胞増殖因子 |
21日目
|
|
血管新生マーカーのベースライン-1 から 21-1 日目への変化 (CD31 染色)
時間枠：21日目
|
IHCによるCD31染色。 染色の程度の評価には、次の半定量的スコア法 (0 ～ 4) が使用されました。0、陽性細胞なし。 1、1-25%; 2、26-50%; 3、51-75%; 4、76-100%。 したがって、このスケールでは、値が高いほど結果が悪くなります。 染色強度の評価には、次のスコア法 (0 ～ 3) が使用されました。 1、弱い; 2、中程度、3;強い。 また、この尺度では、スコアが高いほど結果が悪くなります。 CD31 は 130 ～ 140 kDa の膜貫通型糖タンパク質で、血小板内皮細胞接着分子 (PECAM-1) としても知られています。 CD31 は CD38 のリガンドであり、血栓症や血管新生に関与しています。 CD31 は内皮細胞で強く発現し、巨核球、血小板、場合によっては形質細胞、リンパ球 (espc. 辺縁帯B細胞、末梢T細胞）および好中球。 |
21日目
|
|
オートファジーのマーカーのベースライン-1 から 21-1 日目への変更 (IHC による P62 および LC3B)
時間枠：21日目
|
オートファジーは、がんの進行と治療抵抗性に関与するリソソームの分解とリサイクルのプロセスです。 p62 の標識は、オートファジーの誘導、タンパク質凝集体のクリアランス、およびオートファジーの阻害の有用なマーカーとして機能します。 LC3B の標識は、p62 の結合とそれに続くオートファゴソームの動員を追跡するのに役立ちます。 程度の評価には、次の半定量的スコア法（0〜4）が使用されました。0、陽性細胞なし。 1、1-25%; 2、26-50%; 3、51-75%; 4、76-100%。 したがって、このスケールでは、値が高いほど結果が悪くなります。 強度の評価には、次のスコア方法（0〜3）が使用されました。0、ネガティブ。 1、弱い; 2、中程度、3;強い。 また、この尺度では、スコアが高いほど結果が悪くなります。 |
21日目
|
二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
|---|---|---|
|
レパリキシンの薬物動態 (DF1681Y、DF1681Y Unbound、DF2243Y、DF2188Y) - Cmax
時間枠：1日目（初回投与前および投与後0.25、0.5、1、2、4、6、8時間）および21日目（初回投与前および投与後0.25、0.5、1、2、4、6、8時間）
|
吸収されると、レパリキシンは高度にタンパク質に結合します。 非結合薬物の Cmax および AUC を全薬物の Cmax および AUC と比較すると、非結合 (遊離) 薬物として利用できるレパリキシンは 0.1% ～ 0.2% 未満です。 PK の結果の意図は、2 つのコホート間の結果を比較することではありません。このため、治療を受けた患者のグループ全体について PK の結果が報告されます。 Cmax = 補間なしでデータから直接得られた最大血漿濃度、濃度単位で表される |
1日目（初回投与前および投与後0.25、0.5、1、2、4、6、8時間）および21日目（初回投与前および投与後0.25、0.5、1、2、4、6、8時間）
|
|
レパリキシンの薬物動態 (DF1681Y、DF1681Y Unbound、DF2243Y、DF2188Y) - Tmax および T1/2
時間枠：1日目（初回投与前および投与後0.25、0.5、1、2、4、6、8時間）および21日目（初回投与前および投与後0.25、0.5、1、2、4、6、8時間）
|
吸収されると、レパリキシンは高度にタンパク質結合します。 非結合薬物の Cmax および AUC を全薬物の Cmax および AUC と比較すると、非結合 (遊離) 薬物として利用できるレパリキシンは 0.1% ～ 0.2% 未満です。 PK の結果の意図は、2 つのコホート間の結果を比較することではありません。このため、治療を受けた患者のグループ全体について PK の結果が報告されます。 tmax = 内挿せずにデータから直接得られた最大血漿濃度に到達するまでの時間ラムダ z 推定の決定係数 R2 が 0.8 以上の場合にのみ計算されます。 |
1日目（初回投与前および投与後0.25、0.5、1、2、4、6、8時間）および21日目（初回投与前および投与後0.25、0.5、1、2、4、6、8時間）
|
|
レパリキシンの薬物動態 (DF1681Y、DF1681Y Unbound、DF2243Y、DF2188Y) - 21 日目の AUC0-8、AUCinf、AUClast、AUCtau、
時間枠：1日目（初回投与前および投与後0.25、0.5、1、2、4、6、8時間）および21日目（初回投与前および投与後0.25、0.5、1、2、4、6、8時間）
|
PK の結果の意図は、2 つのコホート間の結果を比較することではありません。このため、治療を受けた患者のグループ全体について PK の結果が報告されます。 AUC0-8 = 投与後 0 時間から 8 時間までの血漿濃度-時間曲線下の面積。 AUClast = 時間 0 から最後の定量化可能な濃度までの濃度-時間曲線下の面積 AUCtau = 投与間隔の血漿濃度-時間曲線下の面積 (投与間隔 [τ] = 8 時間); AUCinf = 時間ゼロから無限時間までの血漿濃度-時間曲線下の総面積。 AUC0-inf = AUClast + Clast/ラムダ ゼータ、ここで、Clast は時間 tlast で最後に観測された濃度 ≥ 定量下限です。 これらのパラメータはすべて、線形台形則によって計算されました。 |
1日目（初回投与前および投与後0.25、0.5、1、2、4、6、8時間）および21日目（初回投与前および投与後0.25、0.5、1、2、4、6、8時間）
|
|
レパリキシンの薬物動態 (DF1681Y、DF1681Y Unbound、DF2243Y、DF2188Y) - 1 日目の CL/F (L/h)、21 日目の CLSS/F (L/h))
時間枠：1日目（初回投与前および投与後0.25、0.5、1、2、4、6、8時間）および21日目（初回投与前および投与後0.25、0.5、1、2、4、6、8時間）
|
PK の結果の意図は、2 つのコホート間の結果を比較することではありません。このため、治療を受けた患者のグループ全体について PK の結果が報告されます。 CL/F = 見かけの経口クリアランス - DF1681Y のみ、用量/AUCinf として計算。 ラムダゼータ推定における決定係数 R2 が少なくとも 0.8 であり、パーセント AUC 外挿が 20% 以下である場合にのみ計算されます。 CLss/F = 定常状態の見かけの経口クリアランス - DF1681Y については、用量/AUCtau としてのみ計算されます。 |
1日目（初回投与前および投与後0.25、0.5、1、2、4、6、8時間）および21日目（初回投与前および投与後0.25、0.5、1、2、4、6、8時間）
|
|
白血球サブセットのベースラインから 21 日目への変更
時間枠：21日目
|
分析された白血球サブセットは次のとおりです。WBC のリンパ球、リンパ球の総 T 細胞、リンパ球の B 細胞、リンパ球のヘルパー T 細胞、リンパ球の CTL、リンパ球の NKT 細胞、リンパ球の ADCC NK サブセット、リンパ球の制御 NK サブセット、リンパ球の消耗した NK サブセット、リンパ球の CD56-CD16+ NK サブセット、PMN の CD11b - IL-8、PMN の CD18 - IL-8、CD11b の MFI - IL-8、CD66b の MFI - IL-8、CD18 の MFI - IL-8、PMN 中の CD11b - US、PMN 中の CD18 - US、CD11b の MFI - US、CD66b の MFI - US、CD18 の MFI - US、IL6 を発現する単球のパーセント - IL-8、IL1b を発現する単球のパーセント - IL -8、IL8 を発現する単球のパーセント - IL-8、TNFa を発現する単球のパーセント - IL-8、IL6 を発現する好中球のパーセント - IL-8、IL1b を発現する好中球のパーセント - IL-8、IL8 を発現する好中球のパーセント - IL-8、好中球のパーセントTNFa を発現する - IL-8、IL6 を発現する単球の割合 - US、IL1b を発現する単球の割合 - US など
|
21日目
|
協力者と研究者
スポンサー
捜査官
- 主任研究者：Lori J Goldstein, MD, PhD、Fox Chase Cancer Center
出版物と役立つリンク
一般刊行物
- Goldstein LJ, Mansutti M, Levy C, Chang JC, Henry S, Fernandez-Perez I, Prausova J, Staroslawska E, Viale G, Butler B, McCanna S, Ruffini PA, Wicha MS, Schott AF; fRida Trial Investigators. A randomized, placebo-controlled phase 2 study of paclitaxel in combination with reparixin compared to paclitaxel alone as front-line therapy for metastatic triple-negative breast cancer (fRida). Breast Cancer Res Treat. 2021 Nov;190(2):265-275. doi: 10.1007/s10549-021-06367-5. Epub 2021 Sep 3.
- Goldstein LJ, Perez RP, Yardley D, Han LK, Reuben JM, Gao H, McCanna S, Butler B, Ruffini PA, Liu Y, Rosato RR, Chang JC. A window-of-opportunity trial of the CXCR1/2 inhibitor reparixin in operable HER-2-negative breast cancer. Breast Cancer Res. 2020 Jan 10;22(1):4. doi: 10.1186/s13058-019-1243-8. Erratum In: Breast Cancer Res. 2020 May 20;22(1):52.
研究記録日
主要日程の研究
研究開始
一次修了 (実際)
研究の完了 (実際)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (見積もり)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
この情報は、Web サイト clinicaltrials.gov から変更なしで直接取得したものです。研究の詳細を変更、削除、または更新するリクエストがある場合は、register@clinicaltrials.gov。 までご連絡ください。 clinicaltrials.gov に変更が加えられるとすぐに、ウェブサイトでも自動的に更新されます。