Пилотное исследование по оценке безопасности и биологических эффектов перорально вводимого репариксина при раннем раке молочной железы

Согласно модели раковых стволовых клеток (CSC), опухоли организованы в клеточную иерархию, поддерживаемую субпопуляцией клеток, проявляющих свойства стволовых клеток. Эти свойства включают самообновление (которое стимулирует онкогенез) и дифференцировку (которое создает объем опухоли и способствует клеточной гетерогенности).

ОСК впервые были обнаружены при гематологических злокачественных новообразованиях, но также были идентифицированы в солидных опухолях молочной железы, предстательной железы, головного мозга, толстой кишки и поджелудочной железы. Считается, что РСК устойчивы к традиционной химиотерапии, и это может быть причиной рецидивов у многих пациентов, и это может объяснить неспособность разработать методы лечения, которые последовательно способны уничтожать солидные опухоли. Хотя доступные в настоящее время лекарства могут уменьшить метастатические опухоли, эти эффекты обычно преходящи и часто не продлевают жизнь пациентов. Одной из причин неудачи этих методов лечения является приобретение раковыми клетками лекарственной устойчивости по мере их эволюции; другая возможность заключается в том, что существующие методы лечения не могут эффективно убить CSC. Существующие методы лечения были разработаны в основном против основной популяции опухолевых клеток, потому что их часто идентифицируют по их способности уменьшать опухоль. Поскольку большинство раковых клеток имеют ограниченный пролиферативный потенциал, способность уменьшать размер опухоли в основном отражает способность убивать эти клетки. Похоже, что нормальные стволовые клетки из различных тканей имеют тенденцию быть более устойчивыми к химиотерапевтическим препаратам, чем зрелые типы клеток из тех же тканей. Причины этого не ясны, но могут быть связаны с высоким уровнем экспрессии антиапоптотических белков или переносчиков кассет, связывающих аденозинтрифосфат, таких как ген множественной лекарственной устойчивости. Если бы то же самое было верно для CSC, то можно было бы предсказать, что эти клетки будут более устойчивы к химиотерапии, чем опухолевые клетки с ограниченным пролиферативным потенциалом. Даже методы лечения, вызывающие полную регрессию опухолей, могут сохранить достаточно ОСК, чтобы обеспечить повторный рост опухолей. Терапия, которая более конкретно направлена ​​против CSC, может привести к гораздо более длительному ответу и даже к излечению метастатических опухолей.

Имеются ограниченные данные о влиянии адаптации лечения на основе выявления РСК. Профилирование генов CSC может привести к идентификации терапевтических мишеней на CSC (например, гормональные рецепторы (HR), экспрессия рецептора-2 эпидермального фактора роста человека [HER-2], экспрессия рецептора эпидермального фактора роста [EGFR]), и может представлять собой биопсию опухоли в «реальном времени». Несколько групп показали частое несоответствие статуса HER-2 между первичной опухолью и CSC, а отчеты о случаях показали клиническую пользу для использования терапии на основе трастузумаба на основе статуса CSC HER-2. Точно так же гормональный статус ОСК может отличаться от статуса первичной опухоли, что может привести к увеличению числа пациентов, подходящих для эндокринной терапии, но также может объяснить, почему эндокринная терапия неэффективна у подмножества HR-позитивных (HR+) пациентов. В частности, недавнее наблюдение Ginestier et al. продемонстрировали, что избыточная экспрессия хемокинового рецептора 1 (CXCR-1) связана с положительными по альдегиддегидрогеназе (ALDH+) клетками. В карциномах молочной железы фенотип ALDEFLUOR+ частично перекрывается с фенотипом CD44+CD24-Lin-CSC. Клеточные иерархии были идентифицированы в ряде молекулярно охарактеризованных клеточных линий рака молочной железы, и было продемонстрировано, что эти линии содержали компоненты ALDEFLUOR+, которые были как канцерогенными, так и метастатическими у мышей NOD/SCID. Кроме того, предыдущие наблюдения показали, что добавление рекомбинантного интерлейкина-8 (IL-8) увеличивало популяцию РСК, а также повышало их склонность к инвазии. Кроме того, повреждение тканей, вызванное химиотерапевтическими агентами, может индуцировать IL-8 как часть реакции на повреждение. Это говорит о том, что стратегии, направленные на вмешательство в ось IL 8/CXCR-1, могут воздействовать на CSC, повышая эффективность современных методов лечения. Эти экспериментальные данные обеспечивают еще одну терапевтическую цель при раке молочной железы.

Репариксин, по-видимому, является хорошим кандидатом для использования у пациентов с раком молочной железы из-за его очень приемлемого профиля токсичности, показанного в клинических испытаниях фазы I и II, проведенных до сих пор, наряду с его наблюдаемой активностью in vitro в отношении клеточных линий рака молочной железы и in vivo в отношении опухоли. ксенотрансплантаты у мышей. В настоящее время проводится исследование фазы 1 для изучения эффектов репариксина в комбинации с паклитакселом при метастатическом раке молочной железы.

Это небольшое пилотное исследование направлено на изучение влияния на маркеры РСК молочной железы, а также на безопасность и фармакокинетический профиль перорально вводимого монопрепарата репариксина у HER-2-отрицательных (HER-2-) ранних пациентов с раком молочной железы за 3 недели до операции.

Исследование будет проводиться в промежутке между диагностикой заболевания и плановой операцией и может привести к минимальной задержке операции. Это уравновешивается потенциальными преимуществами исследования путем оценки РСК и их прогностического значения, а также получения информации о влиянии терапии репариксином.