Pilotstudie zur Bewertung der Sicherheit und der biologischen Wirkungen von oral verabreichtem Reparixin bei Brustkrebs im Frühstadium

Gemäß dem Modell der Krebsstammzellen (CSC) sind Tumore in einer zellulären Hierarchie organisiert, die von einer Subpopulation von Zellen mit Stammzelleigenschaften aufrechterhalten wird. Zu diesen Eigenschaften gehören die Selbsterneuerung (die die Tumorentstehung antreibt) und die Differenzierung (die die Tumormasse erzeugt und zur zellulären Heterogenität beiträgt).

CSCs wurden zuerst bei hämatologischen Malignomen beobachtet, wurden aber auch bei soliden Tumoren der Brust, Prostata, des Gehirns, Dickdarms und der Bauchspeicheldrüse identifiziert. Es wird angenommen, dass CSC gegenüber herkömmlichen Chemotherapien resistent sind, und dies könnte der Grund sein, warum bei vielen Patienten ein Rückfall auftritt, und dies könnte das Versäumnis erklären, Therapien zu entwickeln, die solide Tumore dauerhaft beseitigen können. Obwohl gegenwärtig verfügbare Medikamente metastatische Tumore verkleinern können, sind diese Wirkungen gewöhnlich vorübergehend und verlängern das Leben der Patienten oft nicht merklich. Ein Grund für das Scheitern dieser Behandlungen ist der Erwerb einer Arzneimittelresistenz durch die Krebszellen während ihrer Entwicklung; Eine andere Möglichkeit ist, dass bestehende Therapien CSCs nicht wirksam abtöten. Existierende Therapien wurden größtenteils gegen die Massenpopulation von Tumorzellen entwickelt, weil sie oft durch ihre Fähigkeit identifiziert werden, Tumore zu verkleinern. Da die meisten Krebszellen ein begrenztes Proliferationspotential haben, spiegelt die Fähigkeit, einen Tumor zu verkleinern, hauptsächlich die Fähigkeit wider, diese Zellen abzutöten. Es scheint, dass normale Stammzellen aus verschiedenen Geweben tendenziell resistenter gegen Chemotherapeutika sind als reife Zelltypen aus denselben Geweben. Die Gründe dafür sind nicht klar, können aber mit hohen Expressionsniveaus von antiapoptotischen Proteinen oder Adenosintriphosphat-bindenden Kassettentransportern wie dem Multidrug-Resistenzgen zusammenhängen. Wenn das gleiche für CSCs gelten würde, dann würde man vorhersagen, dass diese Zellen gegenüber Chemotherapeutika resistenter wären als Tumorzellen mit begrenztem Proliferationspotential. Sogar Therapien, die eine vollständige Rückbildung von Tumoren bewirken, könnten genügend CSCs verschonen, um ein erneutes Wachstum der Tumore zu ermöglichen. Therapien, die spezifischer gegen CSCs gerichtet sind, könnten zu viel dauerhafteren Reaktionen und sogar Heilungen von metastasierenden Tumoren führen.

Es gibt begrenzte Daten über die Auswirkungen einer auf den CSC-Nachweis basierenden Behandlungsanpassung. Die Genprofilierung von CSCs könnte zur Identifizierung therapeutischer Angriffspunkte auf CSCs führen (z. Hormonrezeptoren (HR), humaner epidermaler Wachstumsfaktorrezeptor-2 [HER-2]-Expression, epidermaler Wachstumsfaktorrezeptor [EGFR]-Expression) und könnte eine Tumorbiopsie in "Echtzeit" darstellen. Mehrere Gruppen zeigten eine häufige Diskrepanz des HER-2-Status zwischen Primärtumor und CSCs, und Fallberichte zeigten den klinischen Nutzen für die Anwendung einer auf Trastuzumab basierenden Therapie basierend auf dem HER-2-CSCs-Status. In ähnlicher Weise könnte sich der Hormonstatus von CSCs von dem des Primärtumors unterscheiden, was zu einer Erhöhung der Anzahl von Patienten führen könnte, die für eine endokrine Therapie geeignet sind, aber auch erklären könnte, warum die endokrine Therapie bei einer Untergruppe von HR-positiven (HR+) Patienten versagt. Genauer gesagt, eine kürzliche Beobachtung von Ginestier et al. zeigten, dass eine Überexpression des Chemokinrezeptors 1 (CXCR-1) mit Aldehyddehydrogenase-positiven (ALDH+) Zellen assoziiert ist. Bei Brustkarzinomen zeigt der Phänotyp ALDEFLUOR+ eine teilweise Überlappung mit dem Phänotyp CD44+CD24-Lin-CSC. Zellhierarchien wurden in einer Reihe von molekular charakterisierten Brustkrebszelllinien identifiziert und es wurde gezeigt, dass diese Linien ALDEFLUOR+-Komponenten enthielten, die bei NOD/SCID-Mäusen sowohl tumorerzeugend als auch metastatisch waren. Darüber hinaus zeigten frühere Beobachtungen, dass die Zugabe von rekombinantem Interleukin-8 (IL-8) die CSC-Population erhöhte sowie ihre Neigung zur Invasion erhöhte. Darüber hinaus kann eine durch Chemotherapeutika induzierte Gewebeschädigung IL-8 als Teil der Verletzungsreaktion induzieren. Dies deutet darauf hin, dass Strategien, die auf die Störung der IL 8/CXCR-1-Achse abzielen, in der Lage sein könnten, auf CSCs abzuzielen, wodurch die Wirksamkeit aktueller Therapien erhöht wird. Diese experimentellen Daten liefern ein weiteres therapeutisches Ziel bei Brustkrebs.

Reparixin scheint aufgrund seines sehr akzeptablen Toxizitätsprofils, das in den bisher durchgeführten klinischen Studien der Phasen I und II gezeigt wurde, zusammen mit seiner beobachteten Aktivität in vitro gegen Brustkrebszelllinien und in vivo in Tumoren ein guter Kandidat für die Anwendung bei Brustkrebspatientinnen zu sein Xenotransplantate in Mäusen. Derzeit läuft eine Phase-1-Studie zur Untersuchung der Wirkungen von Reparixin in Kombination mit Paclitaxel bei metastasierendem Brustkrebs.

Diese kleine Pilotstudie zielt darauf ab, die Auswirkungen auf Brust-CSC-Marker sowie die Sicherheit und das PK-Profil von oral verabreichtem Einzelwirkstoff Reparixin bei HER-2-negativen (HER-2-) Brustkrebspatientinnen im Frühstadium in den 3 Wochen vor der Operation zu untersuchen.

Die Studie wird im Intervall zwischen der Diagnose der Krankheit und der geplanten Operation durchgeführt und kann zu einer minimalen Verzögerung der Operation führen. Dies wird durch den potenziellen Nutzen der Studie durch die Bewertung von CSCs und ihrer prognostischen Bedeutung sowie durch die Gewinnung von Informationen über die Auswirkungen der Reparixin-Therapie ausgeglichen.