Badanie pilotażowe oceniające bezpieczeństwo i skutki biologiczne doustnego podawania reparyksyny we wczesnym stadium raka piersi

Zgodnie z modelem komórek macierzystych raka (CSC), nowotwory są zorganizowane w hierarchię komórkową utrzymywaną przez subpopulację komórek wykazujących właściwości komórek macierzystych. Właściwości te obejmują samoodnawianie (które napędza powstawanie nowotworów) i różnicowanie (które generuje masę guza i przyczynia się do heterogeniczności komórek).

CSC po raz pierwszy zaobserwowano w nowotworach hematologicznych, ale zidentyfikowano je również w guzach litych piersi, prostaty, mózgu, okrężnicy i trzustki. Uważa się, że CSC są oporne na konwencjonalne chemioterapie i być może dlatego u wielu pacjentów dochodzi do nawrotów, co może wyjaśniać niepowodzenie w opracowaniu terapii, które są w stanie konsekwentnie zwalczać guzy lite. Chociaż obecnie dostępne leki mogą zmniejszać guzy przerzutowe, efekty te są zwykle przejściowe i często nie wydłużają znacząco życia pacjentów. Jednym z powodów niepowodzenia tych terapii jest nabywanie lekooporności przez komórki nowotworowe w miarę ich ewolucji; inną możliwością jest to, że istniejące terapie nie zabijają skutecznie CSC. Istniejące terapie zostały opracowane głównie przeciwko masowej populacji komórek nowotworowych, ponieważ są one często identyfikowane na podstawie ich zdolności do zmniejszania guzów. Ponieważ większość komórek nowotworowych ma ograniczony potencjał proliferacyjny, zdolność do zmniejszania guza odzwierciedla głównie zdolność do zabijania tych komórek. Wydaje się, że normalne komórki macierzyste z różnych tkanek są bardziej odporne na chemioterapeutyki niż dojrzałe typy komórek z tych samych tkanek. Przyczyny tego nie są jasne, ale mogą odnosić się do wysokiego poziomu ekspresji białek antyapoptotycznych lub transporterów kasetowych wiążących trójfosforan adenozyny, takich jak gen oporności wielolekowej. Gdyby to samo dotyczyło CSC, można by przewidzieć, że komórki te byłyby bardziej oporne na chemioterapeutyki niż komórki nowotworowe o ograniczonym potencjale proliferacyjnym. Nawet terapie, które powodują całkowitą regresję guzów, mogą oszczędzić wystarczającą ilość CSC, aby umożliwić ponowny wzrost guzów. Terapie, które są bardziej ukierunkowane na CSC, mogą skutkować znacznie trwalszymi reakcjami, a nawet wyleczeniem guzów przerzutowych.

Istnieją ograniczone dane dotyczące wpływu dostosowywania leczenia w oparciu o wykrywanie CSC. Profilowanie genów CSC może prowadzić do identyfikacji celów terapeutycznych na CSC (np. receptory hormonalne (HR), ekspresja receptora ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu 2 [HER-2], ekspresja receptora naskórkowego czynnika wzrostu [EGFR]) i może reprezentować biopsję guza w „czasie rzeczywistym”. Kilka grup wykazało częstą niezgodność statusu HER-2 między guzem pierwotnym a CSC, a opisy przypadków wykazały użyteczność kliniczną stosowania terapii opartej na trastuzumabie w oparciu o status HER-2 CSC. Podobnie stan hormonalny CSC może różnić się od stanu guza pierwotnego, co może prowadzić do zwiększenia liczby pacjentów nadających się do terapii hormonalnej, ale może również wyjaśniać, dlaczego terapia hormonalna kończy się niepowodzeniem w podgrupie pacjentów z dodatnim wynikiem HR (HR+). Dokładniej, ostatnia obserwacja Ginestiera i in. wykazali, że nadekspresja receptora chemokin 1 (CXCR-1) jest związana z komórkami dodatnimi pod względem dehydrogenazy aldehydowej (ALDH+). W raku piersi fenotyp ALDEFLUOR+ częściowo pokrywa się z fenotypem CD44+CD24-Lin-CSC. Hierarchie komórkowe zidentyfikowano w serii molekularnie scharakteryzowanych linii komórkowych raka sutka i wykazano, że te linie zawierały składniki ALDEFLUOR+, które były zarówno rakotwórcze, jak i przerzutowe u myszy NOD/SCID. Ponadto wcześniejsze obserwacje wykazały, że dodanie rekombinowanej interleukiny-8 (IL-8) zwiększyło populację CSC, jak również zwiększyło jej skłonność do inwazji. Ponadto uszkodzenie tkanki wywołane przez środki chemioterapeutyczne może indukować IL-8 jako część odpowiedzi na uraz. Sugeruje to, że strategie mające na celu zakłócanie osi IL 8/CXCR-1 mogą być w stanie celować w CSC, zwiększając skuteczność obecnych terapii. Te dane eksperymentalne dostarczają innego celu terapeutycznego w raku piersi.

Reparixin wydaje się być dobrym kandydatem do stosowania u chorych na raka piersi ze względu na bardzo akceptowalny profil toksyczności wykazany w przeprowadzonych dotychczas badaniach klinicznych fazy I i II, a także zaobserwowaną aktywność in vitro przeciwko liniom komórkowym raka piersi oraz in vivo w nowotworach heteroprzeszczepy u myszy. Obecnie trwają badania fazy 1 mające na celu zbadanie wpływu reparyksyny w połączeniu z paklitakselem w raku piersi z przerzutami.

To małe badanie pilotażowe ma na celu zbadanie wpływu na markery CSC piersi, a także bezpieczeństwa i profilu farmakokinetycznego doustnej reparyksyny podawanej w monoterapii u pacjentek z wczesnym rakiem piersi HER-2-ujemnym (HER-2-) w ciągu 3 tygodni przed operacją.

Badanie zostanie przeprowadzone w okresie między rozpoznaniem choroby a planowaną operacją i może prowadzić do minimalnego opóźnienia operacji. Jest to równoważone potencjalnymi korzyściami z badania polegającego na ocenie CSC i ich znaczeniu prognostycznym, a także uzyskaniu informacji o wpływie terapii reparyksyną.