Pilotstudie om de veiligheid en biologische effecten van oraal toegediend reparixine bij borstkanker in een vroeg stadium te evalueren

Volgens het kankerstamcelmodel (CSC) zijn tumoren georganiseerd in een cellulaire hiërarchie die wordt onderhouden door een subpopulatie van cellen die stamceleigenschappen vertonen. Deze eigenschappen omvatten zelfvernieuwing (die het ontstaan ​​van tumoren stimuleert) en differentiatie (die de tumormassa genereert en bijdraagt ​​aan cellulaire heterogeniteit).

CSC's werden voor het eerst waargenomen bij hematologische maligniteiten, maar zijn ook geïdentificeerd in solide tumoren van borst, prostaat, hersenen, colon en pancreas. Aangenomen wordt dat CSC's resistent zijn tegen conventionele chemotherapieën en dit kan de reden zijn waarom bij veel patiënten terugval optreedt en dit zou het falen kunnen verklaren om therapieën te ontwikkelen die consistent solide tumoren kunnen uitroeien. Hoewel de momenteel verkrijgbare geneesmiddelen uitgezaaide tumoren kunnen verkleinen, zijn deze effecten meestal van voorbijgaande aard en verlengen ze de levensduur van patiënten vaak niet merkbaar. Een reden voor het mislukken van deze behandelingen is de verwerving van resistentie tegen geneesmiddelen door de kankercellen terwijl ze evolueren; een andere mogelijkheid is dat bestaande therapieën CSC's niet effectief kunnen doden. Bestaande therapieën zijn grotendeels ontwikkeld tegen de bulkpopulatie van tumorcellen, omdat ze vaak worden geïdentificeerd aan de hand van hun vermogen om tumoren te verkleinen. Omdat de meeste kankercellen een beperkt proliferatiepotentieel hebben, weerspiegelt het vermogen om een ​​tumor te verkleinen voornamelijk het vermogen om deze cellen te doden. Het lijkt erop dat normale stamcellen uit verschillende weefsels meer resistent zijn tegen chemotherapie dan volwassen celtypen uit dezelfde weefsels. De redenen hiervoor zijn niet duidelijk, maar kunnen verband houden met hoge niveaus van expressie van anti-apoptotische eiwitten of adenosinetrifosfaatbindende cassettetransporters, zoals het multidrugresistentiegen. Als hetzelfde zou gelden voor CSC's, dan zou men voorspellen dat deze cellen resistenter zouden zijn tegen chemotherapeutica dan tumorcellen met een beperkt proliferatiepotentieel. Zelfs therapieën die volledige regressie van tumoren veroorzaken, kunnen voldoende CSC's sparen om hergroei van de tumoren mogelijk te maken. Therapieën die meer specifiek gericht zijn tegen CSC's kunnen resulteren in veel duurzamere reacties en zelfs genezing van uitgezaaide tumoren.

Er zijn beperkte gegevens over de impact van behandeling op maat op basis van CSC-detectie. Genprofilering van CSC's zou kunnen leiden tot identificatie van therapeutische doelen op CSC's (bijv. hormoonreceptoren (HR), expressie van menselijke epidermale groeifactorreceptor-2 [HER-2], expressie van epidermale groeifactorreceptor [EGFR]), en zou tumorbiopsie in "real time" kunnen vertegenwoordigen. Verschillende groepen vertoonden frequente discordantie van HER-2-status tussen primaire tumor en CSC's, en casusrapporten toonden klinische bruikbaarheid voor het gebruik van op trastuzumab gebaseerde therapie op basis van HER-2 CSC's-status. Evenzo kan de hormonale status van CSC's verschillen van die van de primaire tumor, wat zou kunnen leiden tot een toename van het aantal patiënten dat geschikt is voor endocriene therapie, maar zou ook kunnen verklaren waarom endocriene therapie faalt bij een subgroep van HR-positieve (HR+) patiënten. Meer specifiek, een recente observatie van Ginestier et al. toonden aan dat overexpressie van chemokine receptor 1 (CXCR-1) geassocieerd is met de aldehyde dehydrogenase positieve (ALDH+) cellen. Bij borstcarcinomen vertoont het ALDEFLUOR+-fenotype gedeeltelijke overlap met het CD44+CD24-Lin-CSC-fenotype. Cellulaire hiërarchieën zijn geïdentificeerd in een reeks moleculair gekarakteriseerde borstkankercellijnen en er is aangetoond dat deze lijnen ALDEFLUOR+-componenten bevatten die zowel tumorverwekkend als metastatisch waren in NOD/SCID-muizen. Bovendien toonden eerdere waarnemingen aan dat de toevoeging van recombinant interleukine-8 (IL-8) de CSC-populatie verhoogde en de neiging tot invasie verhoogde. Bovendien kan weefselbeschadiging geïnduceerd door chemotherapeutische middelen IL-8 induceren als onderdeel van de verwondingsreactie. Dit suggereert dat strategieën die gericht zijn op het verstoren van de IL 8/CXCR-1-as mogelijk CSC's kunnen targeten, waardoor de werkzaamheid van de huidige therapieën toeneemt. Deze experimentele gegevens bieden een ander therapeutisch doelwit bij borstkanker.

Reparixin lijkt een goede kandidaat te zijn voor gebruik bij borstkankerpatiënten vanwege het zeer aanvaardbare toxiciteitsprofiel dat is aangetoond in de tot nu toe uitgevoerde klinische fase I- en II-onderzoeken, samen met de waargenomen activiteit in vitro tegen borstkankercellijnen en in vivo in tumorcellen. xenograften bij muizen. Een fase 1-studie is momenteel aan de gang om de effecten van reparixine in combinatie met paclitaxel bij gemetastaseerde borstkanker te bestuderen.

Deze kleine pilotstudie is gericht op het onderzoeken van de effecten op CSC-markers in de borst, evenals de veiligheid en het PK-profiel van oraal toegediend enkelvoudig middel reparixine bij HER-2-negatieve (HER-2-) patiënten met vroege borstkanker in de 3 weken voorafgaand aan de operatie.

De studie zal worden uitgevoerd in het interval tussen de diagnose van de ziekte en de geplande operatie en kan leiden tot een minimale vertraging van de operatie. Dit wordt gecompenseerd door de potentiële voordelen van de studie door CSC's en hun prognostische belang te evalueren, evenals informatie te verkrijgen over de impact van reparixinetherapie.